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Via dei pentosio fosfato

Il ciclo dei pentosio fosfato e il suo ruolo metabolico

Il ciclo dei pentosio fosfato o via dei pentosio fosfato è definito anche shunt dell'esosomonofosfato (HMP shunt) oppure ancora, è indicato con la sigla PPP (pentose phosphate pathway).

Si tratta di una via metabolica cui può essere indirizzato il glucosio nelle nostre cellule dopo il suo ingresso e la sua successiva fosforilazione in posizione 6.

Il ciclo dei pentosio fosfato viene attivato quando la cellula necessita di ribosio per la sintesi di nucleotidi e/o di NADP+ ridotti per le reazioni di sintesi.

Nelle nostre cellule i coenzimi come il NAD+ e il FAD, rispettivamente nicotinammide adenina dinucleotide e flavina adenina dinucleotide, svolgono l’importante ruolo di trasportare equivalenti riducenti, ovvero ciascuna di queste molecole esiste in due stati: ossidato e ridotto, in quest’ultimo è in grado di trasportare due elettroni e due protoni.

Il NAD+ ed il FAD partecipano alle reazioni cataboliche della cellula, vengono ridotti in seguito all’ossidazione del glucosio, ad esempio, nel corso della respirazione cellulare, quindi passano dallo stato ossidato a quello ridotto grazie ad elettroni e protoni persi dal substrato che si sta ossidando (si pensi alla reazione, ad esempio, della gliceraldeide fosfato deidrogenasi nel corso della glicolisi). I rispettivi stati ridotti sono indicati con NADH+H+ e FAH2.

Trasportatori di elettroni e protoni

Trasportatori di elettroni e protoni: nicotinammide adenina dinucleotide (a) e nicotinammide adenina dinucleotide fosfato (b).

Nel corso dell’anabolismo, invece, i substrati vengono ridotti grazie ad elettroni e protoni forniti da trasportatori appositi, si tratta in particolare della versione fosforilata del NAD+, ovvero il NADP+, nicotinammide adenina dinucleotide fosfato in grado di trasportare due elettroni e due protoni; l’unica differenza con la forma non fosforilata è dovuta proprio al suo impiego: il NAD fosforilato viene utilizzato come donatore di elettroni e protoni, nei processi anabolici, nei quali è ossidato per ridurre i substrati, mentre il NAD non fosforilato è utilizzato come accettore di elettroni e protoni, nei processi catabolici.

La presenza o meno del gruppo fosfato fa sì che nella cellula i due tipi di trasportatori non vengano utilizzati in maniera intercambiabile creando cicli futili laddove un trasportatore fosse ridotto e successivamente subito ossidato in una reazione anabolica, andando così a depauperare la quantità di energia in esso conservata nel corso dei processi catabolici.

Ricordiamo infatti che i trasportatori di elettroni ridotti nel corso della glicolisi, della reazione intermedia (della piruvato deidrogenasi) e del ciclo di Krebs (o ciclo degli acidi tricarbossilici) vengono ossidati nella catena di trasporto degli elettroni per ottenere poi la fosforilazione ossidativa e dunque la sintesi di ATP (adenosina trifosfato), la moneta energetica della cellula.

Fasi del ciclo dei pentosio fosfati

Il ciclo dei pentosio fosfati si costituisce di due fasi: nella prima, definita ossidativa, si ottiene l’estere intramolecolare del glucosio-6-fosfato e da esso il pentosio fosfato, in particolare il ribulosio-5-fosfato.

Nella seconda fase si trovano le reazioni che occorrono per riottenere il glucosio.

Il ciclo in questo modo consuma una molecola (mole) di glucosio ogni sei cicli che permettono però la produzione di pentosi fosfati (per la sintesi di nucleotidi per gli acidi nucleici o per la sintesi di coenzimi come il NAD ed il FAD) oppure di trasportatori di elettroni ridotti ovvero di NADPH+H+.

La fase ossidativa

Questa fase del ciclo dei pentosio fosfati si compone di tre reazioni: nella prima si ha l’ossidazione del glucosio-6-fosfato, ad opera dell’enzima glucosio-6-fosfato deidrogenasi, per ottenere il lattone, cioè l’estere intramolecolare, il 6-fosfoglucono, gli elettroni persi dal glucosio sono accattati dal NADP+ e si ottiene quindi una prima molecola (mole) di NADP ridotto; si libera inoltre una molecola di anidride carbonica.

Nella reazione successiva il lattone viene idrolizzato per ottenere il 6-fosfogluconato libero ed infine nella terza reazione opera una deidrogenasi (la 6-fsfogluconato deidrogenasi) che utilizzando un coenzima (NADP+) catalizza l’ossidazione del fosfogluconato a ribulosio-5-fosfato (un cheto pentosio) e riduce il NADP+ a NADPH+H+.

Al termine di queste tre reazioni, la fosfopentosio isomerasi converte il ribulosio-5-fosfato nel suo isomero ribosio-5-fosfato.

Le reazioni della fase ossidativa del ciclo dei pentosio fosfati

Le reazioni della fase ossidativa del ciclo dei pentosio fosfati.

La reazione complessiva è:

glucosio-6-fosfato + 2 NADP+ + H2O → ribosio-5-fosfato + CO2 + 2 NADPH + 2 H+

In alcuni tessuti la via del pentosio fosfato termina qui. Si ha così la produzione netta di NADP ridotto, utilizzato nelle reazioni anaboliche biosintetiche e di ribosio-5-fosfato, lo zucchero fosforilato precursore dei nucleotidi.

Le reazioni per riottenere il glucosio

Nei tessuti con una proliferazione cellulare intensa, come il midollo osseo, la pelle e la mucosa intestinale, nonché nelle cellule tumorali, è necessario il pentosio ribosio-5-fosfato prodotto dalla prima fase del ciclo dei pentosio fosfati, per sintetizzare RNA, DNA e coenzimi quali l’ATP, il NADH, il FADH2 e il coenzima A.

In questi tessuti e cellule, il ciclo dei pentosio fosfati termina con la fase ossidativa.

In altri tessuti, invece, il prodotto principale della via del pentosio fosfato è rappresentato dal coenzima ridotto, il NADPH, necessario per le biosintesi riduttive e per contrastare gli effetti dannosi dei radicali liberi dell’ossigeno.

Ad esempio, i tessuti che sintetizzano attivamente acidi grassi (come il fegato, gli adipociti e la ghiandola mammaria) o colesterolo e ormoni steroidei (fegato, ghiandole surrenali, gonadi) hanno necessità di NADPH, ottenuto dal ciclo dei pentosio fosfato.

Inoltre, gli eritrociti, le cellule del cristallino e quelle della cornea sono direttamente esposti all’ossigeno e di conseguenza ai radicali liberi di esso.

Il NADP ridotto ottenuto dal ciclo dei pentosio fosfato è particolarmente importante, dunque, per prevenire il danno ossidativo.

Inoltre il NADP ridotto è fondamentale nel contrastare i danni di un difetto genetico della glucosio 6-fosfato deidrogenasi, il favismo.

In tutte le condizioni ivi descritte, il ciclo dei pentosio fosfati continua con le reazioni per l’ottenimento del glucosio nelle quali il pentosio fosfato prodotto nella fase ossidativa, viene riciclato in glucosio-6-fosfato.

Questa fase, definita anche non ossidativa, si costituisce di diverse reazioni, nella prima il ribulosio-5-fosfato viene epimerizzato in xilulosio-5-fosfato ad opera di un enzima di classe V, una isomerasi.

Seguono una serie di riarrangiamenti degli scheletri carboniosi grazie ai quali sei molecole di zucchero fosforilato a cinque atomi di carbonio sono convertite in cinque molecole di zucchero fosforilato a sei atomi di carbonio.

Questi riarrangiamenti chiudono di fatto il ciclo (si è partiti dal glucosio-6-fosfato e si riottiene glucosio-6-fosfato).

La via dei pentosio fosfati può così continuare consentendo di ossidare il glucosio-6-fosfato e produrre NADP ridotto.

Il ripetersi continuato del ciclo porta alla fine alla conversione di una molecola di glucosio-6-fosfato in sei molecole di CO2.

In queste reazioni di riarrangiamento per riottenere il glucosio sono fondamentali due enzimi tipici del ciclo dei pentosio fosfato: le transchetolasi e le transaldolasi in grado di trasferire frammenti carboniosi.

In particolare, l’enzima transchetolasi catalizza il trasferimento di un frammento a due atomi di carbonio da un chetoso, il donatore, ad un aldoso, l’accettore.

La reazione della transchetolasi

La reazione della transchetolasi.

Mentre l’enzima transaldolasi catalizza una reazione simile a quella dell’aldolasi nella glicolisi, ovvero rimuove un frammento a tre atomi di carbonio dal sedoeptulosio-7-fosfato (trasferisce quindi unità carboniose a tre atomi di carbonio) che poi è condensato alla gliceraldeide-3-fosfato per l’ottenimento, rispettivamente, di fruttosio-6-fosfato ed eritrosio-4-fosfato (quest’ultimo è un tetrosio fosfato).

La transchetolasi agisce poi nuovamente catalizzando la sintesi di fruttosio-6-fosfato e gliceraldeide 3-fosfato dall’eritrosio-4-fosfato e xilulosio-5-fosfato.

Le due molecole di gliceraldeide-3-fosfato che si ottengono ogni due cicli di tali reazioni, possono essere convertite in una molecola di fruttosio-1,6-bisfosfato esattamente come avviene nella gluconeogenesi ed, infine, esso può essere convertito glucosio-6-fosfato.

Il ciclo è così completo: si era partiti da sei molecole di pentosio fosfato e si è giunti a cinque molecole di esosio fosfato, i sei atomi di carbonio “mancanti” sono stati allontanati sottoforma di anidride carbonica (sei molecole di CO2).

La reazione della transaldolasi

La reazione della transaldolasi.

Integrazione metabolica

Il ruolo della via dei pentosio fosfato nel metabolismo cellulare è stato già descritto in precedenza, qui ci preme riflettere sull’integrazione con gli altri cicli metabolici delle nostre cellule.

L’entrata del glucosio-6-fosfato nella glicolisi oppure nel ciclo dei pentosio fosfato dipende sia dal fabbisogno della cellula e che dalla concentrazione di NADP ossidato.

In assenza di questo accettore di elettroni, la prima reazione della via del pentosio fosfato non può procedere.

Quando la cellula converte rapidamente il NADPH in NADP+ nel corso delle reazioni di biosintesi delle macromolecole, il livello di NADP+ (ossidato) aumenta, l’enzima della prima reazione, la glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD) viene stimolata e il flusso del glucosio-6-fosfato attraverso il ciclo dei pentosio fosfato aumenta.

Invece, quando aumenta il livello del NADP ridotto in seguito alla diminuzione della velocità delle reazioni di tipo biosintetico riduttivo (anabolismo), il livello di NADP+ diminuisce e il glucosio-6-fosfato viene utilizzato per rifornire la glicolisi.

Integrazione del ciclo dei pentosio fosfati nel catabolismo ossidativo del glucosio

Integrazione del ciclo dei pentosio fosfati nel catabolismo ossidativo del glucosio.

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