Ciclo di Krebs
Le otto reazioni del ciclo di Krebs
Il Ciclo di Krebs (o Ciclo dell'Acido Citrico o Ciclo degli Acidi Tricarbossilici) è un processo metabolico utilizzato da tutti gli organismi aerobici per generare energia attraverso l'ossidazione di molecole di Acetil-CoA (proveniente dallo smaltimento di carboidrati, grassi e proteine) ad anidride carbonica.
Negli eucarioti il ciclo di Krebs avviene all'interno dei mitocondri, mentre nei procarioti si svolge nel citoplasma.
L'energia viene prodotta tramite la fosforilazione di molecole di GTP e tramite la produzione di fattori riducenti NADH e FADH2, i quali cederanno gli elettroni acquisiti durante il Ciclo di Krebs alla catena di trasporto degli elettroni, grazie alla quale verranno prodotte numerose molecole di ATP (adenosina trifosfato).
Le 8 reazioni del Ciclo di Krebs si svolgono in modo ciclico e possono essere distinte in 2 fasi.
Nella prima fase si parte da una molecola di Acetil-CoA che reagendo con l'Ossalacetato forma il Citrato, il quale dopo una serie di reazioni perde 2 atomi di carbonio sotto forma di anidride carbonica, trasformandosi in una forma attivata a 4 atomi di carbonio, il Succcinil-CoA.
Nella seconda parte del Ciclo di Krebs, il Succinil-CoA viene riconvertito in Ossalacetato, permettendo di ripetere la serie di reazioni chimiche.
Schema del Ciclo di Krebs
Oltre ad ossidare l'Acetil-CoA, il Ciclo di Krebs può degradare diversi aminoacidi, che possono fungere da intermedi del ciclo inserendosi in diversi punti del processo.
Il ciclo di Krebs ha inoltre un ruolo centrale nel metabolismo della cellula poiché in grado di fornire diversi precursori utilizzabili da altri processi metabolici come la gluconeogenesi, la sintesi di acidi grassi e colesterolo, la biosintesi di nucleotidi e porfirine.
Reazioni del Ciclo di Krebs
1) Citrato Sintasi. La prima reazione del ciclo è catalizzata dall'enzima Citrato Sintasi e porta alla formazione del Citrato. Una molecola di Acetil-CoA reagisce con una molecola di Ossalacetato, legandosi tramite un gruppo acetile. Una volta formato l'intermedio Acetil-CoA-Ossalacetato, una molecola d'acqua attacca il gruppo acetile provocando il rilascio del Coenzima A dal complesso, che è così trasformato in una molecola di Citrato.
2) Aconitasi. In questa reazione, catalizzata dall'enzima Aconitasi, una molecole d'acqua viene rimossa dal Citrato e rilocata in un'altra posizione. L'effetto di questa reazione è un'isomerizzazione del gruppo ossidrile (OH) dal carbonio in posizione 3 al carbonio in posizione 4
3) Isocitrato Deidrogenasi. Questa reazione comprende due eventi distinti. Nella prima reazione l'enzima Isocitrato Deidrogenasi catalizza l'ossidazione del gruppo -OH sul carbonio 4 riducendo una prima molecola di NAD+ a NADH.
Successivamente, l'intermedio formatosi viene decarbossilato, perdendo il gruppo carbossilico (COO) legato al carbonio 3 sotto forma di una molecola di anidride carbonica (CO2), generando Alfa-Chetoglutarato.
4) Alfa-Chetoglutarato Deidrogenasi. La molecola di Alfa-Chetoglutarato perde un'ulteriore molecola di anidride carbonica, e al suo posto si lega il Coenzima A. La decarbossilazione è attuata dall'enzima Alfa-Chetoglutarato Deidrogenasi e avviene con l'aiuto del coenzima NAD, il quale è convertito in NADH. Il prodotto della reazione è il Succinil-CoA.
5) Succinil-CoA Sintetasi. In questa reazione viene generata una molecola di GTP. Dapprima un gruppo fosfato inorganico si sostituisce al legame ad alta energia (tioestere) con cui è legato il Coenzima A. Successivamente il gruppo fosfato è ceduto ad una molecola di GDP, trasformandolo in GTP. Il prodotto della reazione è il Succinato.
6) Succinato Deidrogenasi. L'enzima Succinato Deidrogenasi catalizza la rimozione di 2 atomi di idrogeno dalla molecola di Succinato.
I due atomi di idrogeno riducono una molecola di FAD, trasformandolo in FADH2. Il prodotto di questa reazione è il Fumarato.
7) Fumarasi. Viene utilizzata una molecola d'acqua per aggiungere un gruppo ossidrile sul carbonio 2 e un protone sul carbonio 3, trasformando il Fumarato in Malato.
8) Malato Deidrogenasi. L'enzima Malato deidrogenasi catalizza l'ossidazione del Malato, riducendo una molecola di NAD a NADH. Tramite questa razione il ciclo si conclude e viene ripristinata la molecola di Ossalacetato, che può proseguire con i cicli successivi.
Stechiometria della reazione complessiva del Ciclo di Krebs
Acetyl-CoA + 2H2O + 3NAD+ + FAD + GDP + Pi ⇄ 2 CO2 + 3 NADH + FADH2 + CoASH + GTP + 2H+
Durante l'ossidazione di ciascuna molecola di Acetil-CoA nel ciclo di Krebs si ha quindi la produzione di:
- 2 molecole di anidride carbonica
- 3 molecole di NADH
- 1 molecola di FADH2
- 1 molecola di GTP
L'anidride carbonica è il prodotto finale della degradazione delle molecole organiche e verrà espulsa dall'organismo (nell'uomo attraverso l'espirazione dai polmoni).
I cofattori ridotti NADH e FADH2 doneranno gli elettroni ad alta energia alla catena di trasporto degli elettroni, dove sarà possibile sfruttare questa energia per sintetizzare molecole di ATP.
Ogni molecola di NADH fornisce l'energia necessaria a produrre 3 molecole di ATP, mentre ogni molecola di FADH2 fornisce un guadagno di 2 molecole di ATP.
La regolazione del Ciclo di Krebs dipende dalla disponibilità dei substrati e dall'inibizione di tre enzimi chiave:
- Citrato Sintasi (reazione 1): Inibito da Citrato, NADH, ATP, Succinil-CoA
- Isocitrato Sintasi (reazione 3): Inibito da NADH e ATP. Attivato da ADP e da ioni calcio
- Alfa-Chetoglutarato Deidrogenasi (reazione 4): Inibito da NADH, Succinil-CoA. Attivato da ioni calcio.
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