Cellule natural killer
Che cosa sono le cellule natural killer?
Le cellule natural killer (cellule NK) sono cellule che appartengono alla famiglia dei linfociti, cioè dei globuli bianchi, e sono responsabili della risposta immunitaria innata, che si attiva alla presenza di qualunque elemento cellulare riconosciuto semplicemente come non self (estranee).
Quando l'organismo è attaccato da virus o batteri con i quali non è mai venuto a contatto prima, oppure delle cellule all'interno di esso mutano e si trasformano in cellule tumorali, le cellule natural killer sono la prima forma di difesa del sistema immunitario.
Il nome "natural killer" è derivato dalla evidenza del fatto che queste cellule, in condizioni di laboratorio, sono in grado di neutralizzare altre popolazioni cellulari senza la necessità di essere preventivamente innescate da un sistema di attivazione. Per queste loro caratteristiche, sono il primo meccanismo di difesa del nostro organismo e rappresentano il 10 – 20 % delle cellule immunitarie circolanti nel sangue.
Origine e differenziamento delle cellule natural killer
Le cellule natural killer si sviluppano a partire da precursori presenti tra le cellule del midollo osseo.
All'interno del midollo, queste si differenziano con meccanismi che coinvolgono principalmente tre enzimi: KL e Fl sono responsabili della prima differenziazione, che porta dal precursore della cellula natural killer alla formazione di un linfocita immaturo.
Linfocita NK: cellula natural killer.
Successivamente l'azione della Interleuchina 15 promuove la maturazione definitiva della cellula. Una volta mature, dal midollo queste cellule si spostano nel sangue e nella milza.
Nei linfonodi è presenta una certa riserva di cellule natural killer immature, che possono proliferare e maturare all'occorrenza in risposta ad una segnale costituito dalla presenza di alte concentrazioni di interleuchine.
Sviluppo delle cellule NK.
Caratteristiche delle cellule natural killer
Il linfociti NK sono caratterizzati dalla presenza di due specifici antigeni sulla propria superficie cellulare: CD56 e CD16.
La funzione di queste due classi di antigene è differente: i fattori CD16 sono responsabili del riconoscimento delle immunoglobuline G, e sono pertanto coinvolti nell'attivazione dei meccanismi di distruzione delle cellule bersaglio attraverso l'intervento di anticorpi; le CD56 invece sono responsabili dell'interazione delle natural killer con le cellule bersaglio.
In realtà, la presenza di questi antigeni non è uniformemente distribuita in tutte le cellule natural killer. Sono invece distinguibili due sottopopolazioni di questi linfociti: quelli con una elevata concentrazione di CD16 e bassa concentrazione di CD56; quelli con elevata concentrazione di CD56 ed assenza di CD16.
La maggior parte delle cellule natural killer appartiene alla prima popolazione (circa il 90%) e le due popolazioni pare abbiano un differente peso nell'esecuzione delle varie funzioni tipiche di questi linfociti.
Funzioni e meccanismo d'azione delle cellule natural killer
Come abbiamo detto, la funzione principale di queste cellule è quella di riconoscere cellule estranee o malate ed eliminarle.
Per raggiungere questo scopo le cellule natural killer operano attraverso due vie differenti: la secrezione di sostanze citotossiche e la produzione di citochine.
Le citochine non agiscono direttamente contro la cellula bersaglio ma promuovono lo sviluppo di una reazione infiammatoria e l'attivazione dei meccanismi di immunità adottiva.
L'azione citotossica è raggiunta attraverso una risposta mediata da anticorpi ed una risposta diretta, mediante secrezione di prodotti citolitici e pre-apoptotici.
Recettori attivatori e recettori inibitori
Sulla superficie delle cellule natural killer sono distribuiti dei recettori in grado di distinguere le cellule self da quelle estranee o malate.
In condizioni normali, tutte le cellule esprimono sulla propria superficie degli antigeni, chiamati MHC I. Quando i recettori per questi antigeni, presenti sulla superficie della cellula natural killer, riconoscono il fattore MHC I, l'azione del linfocita è inibita.
Le cellule "non self" (estranee) non presentano questo antigene, e tale assenza impedisce i meccanismi inibitori e rappresenta un segnale per l'attivazione della cellula NK.
In molte cellule malate, il fattore MHC I viene soppresso: questa molecola, infatti, serve alla cellula infettata dai virus per esporre l'antigene del virus sulla propria superficie esterna, rendendolo riconoscibile e quindi attaccabile dal sistema immunitario: è una sorta di molecola "spia", che viene per questo spesso disattivata dall'azione stessa dei virus. Proprio tale disattivazione, però, causa l'attivazione delle cellule natural killer.
Oltre ai recettori inibitori, le cellule malate, infette e quelle tumorali esprimono sulla propria superficie un'altra molecola, la NKG2D. Questo composto agisce da ligando per i recettori attivatori, che una volta innescati producono una trasduzione del segnale nell'ambiente intracellulare con l'attivazione di proteine chinasi che determinano l'azione citotossica della cellula natural killer.
A) la cellula è riconosciuta come non-self, NK rilascia le sostanze citotossiche. B) la presenza dei fattori MHCI e l'assenza di fattori attivatori determinano il non rilascio dei granuli enzimatici.
Meccanismo citotossico e secrezione delle citochine
Una volta riconosciuta una cellula da eliminare, la cellula natural killer agisce in due maniere distinte: secerne citochine, che stimolano il sistema immunitario ad attuare una risposta secondaria di tipo infiammatorio, e rilasciano direttamente nella zona di contatto delle sostanze ad azione citotossica che portano all'apoptosi della cellula bersaglio, cioè alla sua morte.
Il rilascio di sostanze citotossiche può essere scatenato dal funzionamento dei recettori di membrana o essere stimolato da anticorpi. Le sostanze citotossiche sono contenute in granuli, che vengono riversati all'esterno della cellula per esocitosi.
Nei granuli sono presenti: la perforina, che crea un poro nella membrana della cellula bersaglio e permette l'ingresso delle altre sostanze: i granzimi e le granulisine.
I Granzimi sono Serin-Proteasi che svolgono una doppia funzione: sono in grado di attivare le Caspasi, le quasi determinano la morte della cellula mediante apoptosi, e sono direttamente in grado di idrolizzare DNA e proteine.
Le granulisine, invece, agiscono nei confronti delle membrane dei mitocondri danneggiandone i lipidi costituenti.
Altre molecole secrete sono le TNF, tossine solubili in grado anch'esse di attivare le Caspasi mediante l'interazione con recettori di membrana, e interferone gamma ad azione antivirale.
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