Lipogenesi
Che cos'è la lipogenesi?
La Lipogenesi è data da una serie di reazioni che portano alla biosintesi degli Acidi Grassi. Si tratta quindi di un processo anabolico che vede la trasformazione di una molecola semplice o di un intermedio di reazione in una più complessa (Fig.1).
Quando il nostro organismo ha bisogno di produrre energia attraverso la formazione della molecola ATP (Adenosintrifosfato), non utilizza solamente i Carboidrati semplici come il Glucosio ma anche i Trigliceridi che vengono scissi in Glicerolo ed Acidi Grassi.
Queste due componenti seguono vie differenti: il Glicerolo si porta nel fegato dove verrà fosforilato e riutilizzato principalmente nella via glicolitica; gli Acidi Grassi invece, si legano all'Albumina presente nel sangue ed all'interno delle cellule vengono attivati grazie al Coenzima A per poi essere ossidati e ricavare energia.
Se i Trigliceridi sono poco presenti nell'organismo, una parte di essi può essere sintetizzata all'interno del Citosol cellulare dando luogo quindi alla Lipogenesi.
In generale, gli Acidi Grassi ed i Fosfolipidi sono prodotti da tutte le cellule mentre gli Acidi Grassi che formeranno i Trigliceridi sono prodotti solo dalle cellule epatiche, adipose e della ghiandola mammaria.
(Fig.1) L'immagine rappresenta gli stadi del metabolismo. La Lipogenesi è un processo anabolico che da un intermedio metabolico (AcetilCoA) porta alla formazione di Acidi Grassi.
Panoramica sulle reazioni della Lipogenesi
Gli Acidi Grassi si formano mediante addizioni riduttive successive di unità a due atomi di carbonio rappresentate dall'AcetilCoA. Questo intermedio di reazione può concorrere alla formazione del Colesterolo rilasciando il CoA all' idrossi-metil-glutarile (HMG) oppure alla formazione dei Corpi Chetonici soprattutto in periodi di digiuno prolungato. Esso più genericamente, viene utilizzato per biosintetizzare gli Acidi Grassi fino a 16 atomi di Carbonio.
Una volta prodotti, gli Acidi Grassi possono essere sottoposti a desaturazione dando vita agli AG insaturi oppure possono essere trasportati a livello mitocondriale e sottoposti ad allungamento delle catene carboniose dando così forma agli AG a catena lunga (Fig. 2).
(Fig. 2) Schematizzazione delle reazioni anaboliche appena illustrate che interessano gli Acidi Grassi.
Trasporto dell'AcetilCoA nel Citosol
Abbiamo visto che la sintesi degli Acidi Grassi avviene nel citosol cellulare. L'AcetilCoA che proviene dalla deidrogenazione del Piruvato nella via glicolitica e di cui questa reazione necessita, viene però prodotto a livello della matrice mitocondriale. Esso deve pertanto portarsi dalla matrice mitocondriale al citosol cellulare e può farlo seguendo due modalità:
- In piccola parte, l'AcetilCoA viene trasferito a livello citosolico grazie al legame con la carnitina ed all'aiuto di tre enzimi: due aciltrasferasi (uno mitocondriale ed uno citosolico) ed una transferasi.
- Il meccanismo principale di trasporto dell'AcetilCoA dal mitocondrio al citosol è rappresentato dal Sistema Navetta Citrato-Malato (Fig. 3). Con l'aiuto dell'enzima citrato sintasi, l'AcetilCoA nel mitocondrio si condensa con l'Ossalacetato formando il Citrato (prima tappa del ciclo degli acidi tricarbossilici o di Krebs). Quest'ultimo lascia il mitocondrio e viene scisso dalla ATP citrato-liasi formando AcetilCoA ed Ossalacetato. il primo sarà impiegato per la sintesi dell'acido grasso come il Palmitato (a 16 atomi di C) grazie all'aiuto dell'equivalente riducente NADPH prodotto nel citosol durante la glicolisi. L'Ossalacetato, per ritornare nella matrice mitocondriale, sarà invece convertito in Malato grazie all'enzima malato deidrogenasi ed a sua volta, il Malato sarà convertito in Piruvato grazie all'enzima malico.
(Fig. 3) Rappresentazione del sistema navetta o Shuttle che permette all'AcetilCoA di passare dalla matrice mitocondriale al citosol.
Attivazione dell'AcetilCoA
Per essere inserite nel processo biosintetico, le unità acetiliche dell'AcetilCoA devono essere attivate a MalonilCoA attraverso una reazione di carbossilazione (Fig. 4). Quest'ultima è catalizzata da un complesso enzimatico definito AcetilCoA Carbossilasi (ACC) assieme alla Biotina ed al Bicarbonato.
Avvengono essenzialmente due reazioni:
- L'enzima Biotina Carbossilasi fa si che lo ione carbonato si leghi alla Biotina. Questa reazione comporta il consumo di ATP.
- L'enzima Transcarbossilasi fa si che lo ione carbonato venga trasferito all'AcetilCoA citosolico formando il MalonilCoA.
(Fig. 4) Rappresentazione delle reazioni che avvengono durante la carbossilazione dell'AcetilCoA in MalonilCoA.
Sintesi dell'Acido Grasso
Una volta prodotto il MalonilCoA, ha inizio la vera e propria biosintesi degli Acidi Grassi. Questa avviene mediante una sequenza di reazioni ripetute realizzate dal complesso enzimatico dell'Acido Grasso Sintasi (FAS).
Il suddetto complesso svolge sette attività in un'unica catena polipeptidica; si tratta quindi di un omodimero ma solo nei vertebrati. Infatti, nei batteri il complesso svolge sette attività in sette polipeptidi separati e nei lieviti in due polipeptidi separati (Fig. 5).
(Fig. 5) Complesso dell'Acido Grasso Sintasi nei batteri (in alto), lieviti (al centro) e vertebrati (in basso).
L'enzima presenta due siti attivi contenenti Cisteina alla quale si legano, sul primo sito, l'AcetilCoA e, sul secondo, il MalonilCoA. Quest'ultimo reagisce con l'Acido Grasso in crescita perdendo CO2 attraverso una reazione di condensazione. La catena dell'Acido Grasso viene così allungata di due unità carboniose.
Essa subisce una reazione di riduzione liberando NADP+ ed in seguito una di disidratazione perdendo una molecola d'acqua. In questo modo il carbonile (C=O) viene trasformato in idrocarburo (CH2).
A questo punto, l'Acido Grasso di nuova formazione presenterà quattro atomi di carbonio; due provenienti dall'AcetilCoA iniziale e due ottenuti dalle reazioni avvenute partendo dal MalonilCoA.
Affinché vengano aggiunti nuovi atomi di carbonio alla catena dell'Acido Grasso, avverrà una reazione di trasposizione che permetterà all'Acido Grasso di spostarsi sul primo sito attivo dell'enzima ove prima era legato l'AcetilCoA.
Sul secondo sito attivo che sarà quindi ritornato libero, si legherà una nuova molecola di MalonilCoA ed il ciclo di reazioni potrà ricominciare (Fig. 6).
(Fig. 6) Rappresentazione delle reazioni catalizzate dal complesso dell'Acido Grasso Sintasi.
Riassunto sulla Lipogenesi
- La Lipogenesi è data da una serie di reazioni che portano alla biosintesi degli Acidi Grassi. Si tratta quindi di un processo anabolico che vede la trasformazione di una molecola semplice o di un intermedio di reazione in una più complessa (Fig.1).
- Quando il nostro organismo ha bisogno di produrre energia non utilizza solamente i Carboidrati semplici come il Glucosio ma anche i Trigliceridi che vengono scissi in Glicerolo ed Acidi Grassi.
- Se i Trigliceridi sono poco presenti nell'organismo; una parte di essi può essere sintetizzata all'interno del Citosol cellulare dando luogo quindi alla Lipogenesi.
- La sintesi degli Acidi Grassi avviene nel citosol cellulare. L'AcetilCoA che proviene dalla deidrogenazione del Piruvato nella via glicolitica e di cui questa reazione necessita, viene però prodotto a livello della matrice mitocondriale. Esso deve pertanto portarsi dalla matrice mitocondriale al citosol.
- L'AcetilCoA viene trasferito dalla matrice mitocondriale al citosol attraverso lo Shuttle della Carnitina oppure il Sistema Navetta Citrato-Malato (Fig. 3).
- Per essere inserite nel processo biosintetico, le unità acetiliche dell'AcetilCoA devono essere attivate a MalonilCoA attraverso una reazione di carbossilazione (Fig. 4). Quest'ultima è catalizzata da un complesso enzimatico definito AcetilCoA Carbossilasi (ACC) assieme alla Biotina ed al Bicarbonato con consumo di ATP.
- Una volta prodotto il MalonilCoA, ha inizio la vera e propria biosintesi degli Acidi Grassi. Questa avviene mediante una sequenza di reazioni ripetute realizzate dal complesso enzimatico dell'Acido Grasso Sintasi (FAS).
- L'enzima presenta due siti attivi contenenti Cisteina alla quale si legano sul primo sito l'AcetilCoA e, sul secondo, il MalonilCoA. Su quest'ultimo avvengono reazioni di condensazione, riduzione, disidratazione e trasposizione sul primo sito attivo ove si trovava l'AcetilCoA. Sul secondo sito attivo che sarà quindi ritornato libero, si legherà una nuova molecola di MalonilCoA ed il ciclo di reazioni potrà ricominciare (Fig. 6).
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