Adenilato ciclasi
Che cos'è l'adenilato ciclasi ?
Con il termine adenilato ciclasi ci si riferisce ad una famiglia di enzimi, presenti in numerose isoforme, che occupa un ruolo centrale nel mediare gli effetti di un certo numero di ormoni sui loro tessuti bersaglio.
L'adenilato ciclasi è ritenuto un elemento chiave della cosiddetta via "a due messaggeri" dell'azione ormonale. Secondo questo modello, l'ormone si legherebbe ad un sito specifico sulla superficie cellulare, azionando un meccanismo che porta all' attivazione dell'adenilato ciclasi, la quale determina un aumento di adenosina 3 ′, 5′-monofosfato (AMP ciclico).
L'aumento di AMP ciclico avvia una serie di reazioni intracellulari che portano alla risposta fisiologica appropriata della cellula.
Poiché l'AMP ciclico è il secondo messaggero più diffuso nell'organismo, il ruolo delle adenilato ciclasi è da considerarsi fondamentale per il funzionamento del sistema endocrino e in generale per i processi fisiologici che coinvolgono la comunicazione mediata da messaggeri chimici quali il metabolismo, la secrezione e la trascrizione genica.
Struttura dell'adenilato ciclasi
L'adenilato ciclasi è una proteina transmembrana formata dalla presenza di due domini M, detti dominio M1 e dominio M2, ognuno contenente due siti di legame nella parte citoplasmatica, in grado di legare le subunità αs o αi della αGDP, come descritto nel prossimo paragrafo.
Adenilato ciclasi e proteine G
L'adenilato ciclasi è coinvolta nel meccanismo di trasduzione del segnale mediato da proteine G.
La trasduzione del segnale è quel fenomeno in cui un processo biochimico intracellulare è avviato in risposta all'interazione di una molecola segnale che agisce all'esterno della cellula stessa.
Perché il segnale passi dall'esterno all'interno della cellula, la molecola che lo trasporta (detta molecola segnale) lega un recettore di membrana, il quale è in comunicazione con una molecola all'interno del citoplasma responsabile della trasmissione della catena di reazioni.
Nel caso dell'adenilato ciclasi, le proteine che interagiscono con i recettori di membrana sono le proteine G.
Attivazione dell'adenilato ciclasi mediata da proteine G.
Le proteine G (GTP-binding proteins) si trovano legate alla coda citosolica del recettore: quando il recettore lega la molecola segnale, la porzione citosolica modifica la propria struttura e attiva la proteina G, la quale è dotata di una sub-unità capace di dissociarsi dal corpo della proteina quando questa viene attivata.
Le proteine G possiedono due tipologie di subunità attive: la subunità αs e la subunità αi. La prima è un inibitore, la seconda uno stimolatore dell'attività dell'adenilato ciclasi. Quando αs è libero, lega la proteina GDP formando il complesso αs-GDP, che interagisce con l'adenilato ciclasi attivandone la capacità catalitica.
Azione dell'adenilato ciclasi
Una volta attivata dall'azione della proteina G, l'adenilato ciclasi esplica la propria funzione enzimatica sintetizzando AMP ciclico. Il substrato di partenza della reazione è l'ATP, che viene convertito in AMP ciclico e pirofosfato.
La rottura dei legami chimici dell'ATP avviene con meccanismi diversi dall'idrolisi o dall'ossidazione e fa di questo enzima un rappresentante tipico della classe delle "liasi". L'AMP ciclico nella cellula determina l'attivazione della proteina chinasi A (PKA).
Questo enzima è in grado di fosforilare altre proteine determinandone l'attivazione. Si tratta, quindi, di una cascata di eventi biochimici che prevedono molti passaggi per arrivare dalla promulgazione del segnale alla risposta fisiologia finale.
Attivazione del PKA da parte dell'amp ciclico.
Messaggeri chimici per la via dell'adenilato ciclasi
Le varie isoforme dell'adenilato ciclasi rispondono differentemente a varie categorie di molecole segnale. Tra queste, sicuramente glucagone, adrenalina e dopamina sono coinvolte in questa via di trasduzione del segnale ma in maniera differente in base ai distretti tissutali.
L'adrenalina, ad esempio, pare maggiormente efficace nello stimolare l'azione dell'adenilato ciclasi nei muscoli, mentre le adenilato ciclasi presenti nelle cellule del fegato sono maggiormente soggette all'azione del glucagone.
La selettività per specifiche molecole segnale dell'adenilato ciclasi nei vari distretti tissutali consente all'organismo di mediare un gran numero di risposte fisiologiche sfruttando una via biochimica comune sicura e ben collaudata.
Altri ormoni e messaggeri chimici che manifestano la propria azione mediante la via dell'adenilato ciclasi sono ACTH, LH, FSH, TSH, ADH, HCG, MSH, CRH, recettori beta 1 e beta 2, calcitonina e PTH.
Sintesi del AMP ciclico catalizzata dall'adenilato ciclasi
L'adenilato ciclasi converte l'ATP in cAMP in una reazione che procede per spostamento diretto del pirofosfato mediante attacco in linea del carbonio 3 sul fosfato α, con inversione di configurazione e senza formazione di un intermedio covalente legato all'enzima.
I nuclei catalitici delle ciclasi sono composti da due domini omologhi, assemblati attorno a un duplice asse di simmetria.
Reazione di sintesi del cAMP mediata dall'adenilato ciclasi. Il substrato di partenza è una molecola di ATP; il fosfato lega il carbonio in posizione 3' con astrazione di un protone e rimozione di due gruppi fosfato, formando una molecola di AMP ciclico.
La reazione diretta richiede ATP e ioni magnesio come cofattore enzimatico. I modelli per il nucleo catalitico dell'adenilato ciclasi umana sono rappresentati da una serie di strutture cristalline legate a una varietà di analoghi di ATP.
Tali strutture contengono, nel sito attivo, due cofattori metallici, Mg2+ e Mn2+, sebbene sia molto probabile che Mg2+ sia la specie fisiologicamente rilevante. Si ritiene che questi cofattori svolgano ruoli cruciali nella reazione enzimatica.
È probabile che uno dei due ioni interagisca con il gruppo OH al 3' per determinare l'astrazione di un protone e per stabilizzare la carica in via di sviluppo sul 3′O durante l'attacco nucleofilo.
Un secondo ione metallico lega la frazione trifosfato caricata negativamente di ATP e stabilizza i prodotti cAMP e pirofosfato (PPi) nel sito di legame.
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