Citochine
Che cosa sono le Citochine?
Le Citochine sono biomolecole di tipo proteico o glicoproteico a basso peso molecolare le quali agiscono da mediatori solubili della risposta immunitaria.
Esse infatti, vengono prodotte dalle cellule del sistema immunitario per controllare la risposta immunitaria, le reazioni infiammatorie e la fagocitosi.
Oggi, queste molecole vengono descritte come multifunzionali perché la loro presenza risulta necessaria per alcune attività biologiche come l'ematopoiesi, la risposta alle malattie infettive, la oncogenesi, l'omeostasi tissutale, la crescita e lo sviluppo cellulare.
In modo particolare, le Citochine della risposta linfocitaria definite Interleuchine, agiscono seguendo tre proprietà:
- Pleiotropismo: le Citochine svolgono differenti effetti su diversi tipi di cellule bersaglio.
- Ridondanza: Più Citochine regolano le stesse attività biologiche.
- Sinergismo: l'effetto combinato di più Citochine può risultare maggiore della somma degli effetti di ciascuna delle singole Citochine.
Presupposto poi, essenziale per lo svolgimento delle attività biologiche è la presenza di recettori per le Citochine sulle membrane delle cellule bersaglio. In base a questo, la loro attività può essere distinta in (Fig. 1):
- Autocrina: quando si legano a recettori presenti sulla membrana della cellula deputata alla loro secrezione.
- Paracrina: quando si legano a recettori presenti sulla membrana di cellule bersaglio situate in prossimità delle cellule che le secernono.
- Endocrina: quando si legano a recettori presenti sulla membrana di cellule od organi bersaglio situati a lunga distanza rispetto alle cellule che le secernono.
Il legame di una Citochina alla sua cellula bersaglio può stimolare sia l'espressione di recettori per le Citochine, sia la produzione di altre Citochine che a loro volta agiscono su altre cellule bersaglio dando luogo ad un effetto a cascata.
(Fig. 1) Attività delle Citochine in base alla posizione dei recettori che le riconoscono e delle cellule bersaglio.
Quando vengono secrete le Citochine?
Le Citochine vengono prodotte dalle cellule del sistema immunitario durante l'ultima delle quattro fasi della risposta immunitaria (Fig. 2). Si tratta della fase effettrice che rappresenta lo stadio finale della risposta immunitaria nel quale i Linfociti che sono stati attivati dall'agente estraneo (antigene) espletano la loro funzione portando all'eliminazione dell'aggressore.
Molte funzioni di questa fase richiedono la presenza di molecole e meccanismi già attivati dalle difese innate alle infezioni. Ad esempio, a seguito della produzione degli anticorpi, la fagocitosi da parte dei Granulociti Neutrofili e dei Macrofagi, viene ulteriormente potenziata. È quindi, durante questa fase che i Linfociti T attivati secernono le Citochine che andranno a modulare la risposta infiammatoria e la fagocitosi.
Le Citochine possono quindi, essere definite come mediatori della risposta immunitaria sia innata che acquisita. Questo perché concorrono alla regolazione di risposte che concernono l'immunità innata quali ad esempio la fagocitosi, ma vengono secrete dai Linfociti dopo la produzione di anticorpi specifici per quel determinato organismo aggressore.
La risposta immunitaria specifica ha infatti il compito di amplificare e direzionare sul bersaglio specifico una moltitudine di reazioni che sono già funzionanti, anche in assenza della attivazione linfocitaria.
(Fig. 2) Rappresentazione della attivazione della risposta immunitaria. Inizialmente, vengono stimolate le cellule della immunità innata (fagociti e Natural Killer) e successivamente i Linfociti B i quali producono anticorpi specifici. Questi ultimi andranno ad attivare i Linfociti T effettori.
La produzione delle Citochine può talvolta risultare controproducente quando crea la cosiddetta Tempesta di Citochine ovvero, una reazione immunitaria esagerata.
Non è stata ancora identificata una precisa causa ma si ritiene che questo fenomeno possa essere dovuto ad una risposta imponente del sistema immunitario contro un agente patogeno sconosciuto.
Alcune delle patologie che possono innescare questo meccanismo sono prettamente virali e tra queste possiamo citare Ebola, Influenza Aviaria, Vaiolo e Nuovo Coronavirus.
Recettori delle Citochine
I recettori delle Citochine presentano una struttura correlata ai recettori ad attività tirosin-chinasica. Essi sono costituiti da una catena polipeptidica che attraversa la membrana citoplasmatica solo una volta presentando l'estremità N-terminale all'esterno della cellula e quella C-terminale all'interno. Questi recettori sono legati con delle specifiche tirosin-chinasi citoplasmatiche attraverso delle proteine di connessione essendo privi di attività enzimatica intrinseca.
In generale, quando la Citochina si lega al proprio recettore, esso si dimerizza e lega la subunità citoplasmatica che a sua volta attiva un'altra chinasi (JAK). Questa attiva i fattori di trascrizione trasduttori del segnale (STAT) che raggiungono il nucleo ed attivano i geni legati al differenziamento cellulare (Fig. 3).
Le tipologie di recettore sono essenzialmente due (Tipo I e Tipo II). La loro trasduzione del segnale avviene nella stessa maniera. I recettori di tipo I presentano quattro cisteine nella porzione extracellulare seguite dal motivo WSXWS (W = triptofano; S = serina; X = aminoacido non conservato). A differenza di questi, i recettori di tipo II non possiedono il motivo sopracitato.
(Fig. 3) Ruolo di JAK e STAT nella trasduzione del segnale a seguito del legame recettore-ligando.
Classificazione delle Citochine
Le Citochine vengono classificate a partire dalla loro attività funzionale. Distinguiamo pertanto:
1. Citochine che mediano l'immunità naturale, proteggono dalle infezioni virali ed innescano la reazione infiammatoria
- Interferone (α-1, α-2,β): sono prodotti da linfociti Natural Killer, T e B (alfa) oppure da cellule infettate da virus (beta).
- Tumor Necrosis Factor (TNF-α,β): sono mediatori principali della risposta contro i batteri gram-negativi.
- Interleuchina 1 (IL-1): è prodotta dai monociti ad attività fagocitaria e da cellule ad attività macrofagica.
- Interleuchina 6 (IL-6): è prodotta da macrofagi, cellule dell'endotelio vascolare e da fibroblasti in risposta ad IL-1.
2. Citochine che agiscono sulle cellule infiammatorie
- Interferone γ: si tratta di una glicoproteina che rappresenta un omodimero di due polipeptidi identici prodotta da diversi fattori del complemento e dai linfociti NK. Esso risulta essere anche un potente attivatore dei fagociti mononucleati.
3. Citochine che regolano attivazione, crescita e differenziazione dei linfociti
- Interleuchina 2 (IL-2): è responsabile del passaggio dalla fase G1 alla fase S del ciclo cellulare dei linfociti T. Determina direttamente l'ampiezza della risposta immunitaria.
- Interleuchina 4 (IL-4): rappresenta un fattore di crescita e differenziazione dei linfociti B. Risulta avere un ruolo importante nella sintesi di IgE.
- Interleuchina 5 (IL-5): ha un ruolo nella differenziazione ed attivazione dei linfociti B e degli eosinofili.
- Interleuchina 7 (IL-7): concorre alla crescita e maturazione delle cellule pre-B e pre-T.
- Interleuchina 12 (IL-12): è sintetizzata da cellule ad attività fagocitaria in risposta ad infezione batterica o da patogeni intracellulari e da linfociti B. Essa controregola gli effetti biologici della IL-4 producendo un segnale di interruzione della risposta immune.
4. Citochine che stimolano l'ematopoiesi (CSF o Colony Stimulating Factors)
- Interleuchina 3 (IL-3): è prodotta dai linfociti T helper 2 e dalle cellule epiteliali timiche. Essa ha il compito di attivare la differenziazione in cellule progenitrici ematopoietiche insieme al GM - CSF (fattore granulocito-macrofagico).
Riassumendo
- Le Citochine sono molecole biologiche di tipo proteico o glicoproteico a basso peso molecolare le quali agiscono da mediatori solubili della risposta immunitaria.
- Oggi queste molecole vengono descritte come multifunzionali perché la loro presenza risulta necessaria per diverse attività biologiche.
- Le Citochine agiscono seguendo tre proprietà: Pleiotropismo, Sinergismo e Ridondanza.
- La loro attività può essere autocrina, paracrina od endocrina in base alla distanza della cellula bersaglio e del recettore.
- Le Citochine vengono prodotte dalle cellule del sistema immunitario durante la fase effettrice della risposta immunitaria (Fig. 2).
- Le Citochine possono essere definite come mediatori della risposta immunitaria sia innata che acquisita.
- La produzione delle Citochine può talvolta risultare controproducente quando crea la cosiddetta Tempesta di Citochine ovvero, una reazione immunitaria esagerata.
- In generale, quando la Citochina si lega al proprio recettore, esso si dimerizza e lega la subunità citoplasmatica che a sua volta attiva un'altra chinasi (JAK). Questa attiva i fattori di trascrizione trasduttori del segnale (STAT) che raggiungono il nucleo ed attivano i geni legati al differenziamento cellulare (Fig. 3).
- Le tipologie di recettore sono essenzialmente due (Tipo I e Tipo II).
- Le Citochine vengono classificate a partire dalla loro attività funzionale.
Link correlati:
Famiglie di citochine: interferoni, chemochine, TNF, interleuchine, ematopoietine, TGF-β
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