Cellule dendritiche
Che cosa sono le cellule dendritiche?
Le cellule dendritiche, descritte per la prima volta dal tedesco Paul Langherans nell'800, sono un gruppo specializzato di Leucociti facenti parte delle cosiddette "Antigen Presenting Cell" o APC.
Il nome deriva dalla presenza di numerose estroflessioni ramificate dette dendriti che rendono le cellule superficialmente simili ai neuroni, pur non condividendo con questi né i precursori embrionali né tanto meno il ruolo funzionale.
Le cellule dendritiche svolgono un ruolo di primissimo piano nella risposta immunitaria, essendo deputate alla cattura degli antigeni e alla loro presentazione ai linfociti perché si attivi una risposta immunitaria specifica. Essendo coinvolte in aspetti delicati del sistema immunitario dell'organismo, è probabile il loro coinvolgimento anche in diverse forme di malattie autoimmuni.
Figura 1: Cellula dendritica.
In base alle funzioni svolte e al tipo di precursore cellulare da cui derivano distinguiamo tre tipi di cellule dendritiche: le cellule dendritiche (o DC) convenzionali, le DC plasmocitoidi e quelle follicolari.
Pattern di azione delle cellule dendritiche
Le cellule dendritiche possono esistere nella forma immatura e nella forma matura. Il passaggio dalla prima alla seconda forma è determinato dall'incontro con l'antigene.
Le cellule immature si trovano nei tessuti periferici dove maggiormente è possibile l'incontro con agenti patogeni, vale a dire l'epidermide e le mucose in collegamento con l'esterno (cavità nasali, polmoni etc..). L'incontro con un potenziale patogeno determina il riconoscimento dell'antigene da parte di specifiche molecole, la fagocitosi o pinocitosi del patogeno e la migrazione della cellula dendritica verso i tessuti linfoidi secondari (linfonodi e milza) attraverso la vie linfatiche.
All'interno della cellula matura l'antigene si combina con enzimi prodotti dai geni MHC di classe II e viene esposto sulla superficie cellulare per essere poi riconosciuto dai linfociti T o B e permettere l'attivazione della risposta immunitaria.
La produzione delle proteine MHC è determinata dall'aumento dell'espressione dei geni codificanti per queste proteine in risposta alla captazione dell'antigene. Contemporaneamente vengono prodotte citochine che hanno funzione di co-stimolazione e si esprimono i geni per i recettori delle chemochine.
Nei tessuti linfoidi le cellule dendritiche migratorie che portano l'antigene oltre a presentarlo ai linfociti lo trasferiscono alle DC immature Residenti già presenti in questi tessuti, inducendone la maturazione e amplificando l'effetto nei confronti dei linfociti.
Figura 2: Captazione dell'antigene e migrazione della cellula dendritica.
Le chemochine hanno un ruolo fondamentale nel processo di maturazione dei linfociti e quindi la loro attivazione. Questa classe di molecole è infatti generalmente coinvolta nel trasporto dei linfociti e nella loro distribuzione nell'organismo agendo come fattore chemiotattico per queste cellule.
Sulla superficie dei linfociti vergini, che cioè non hanno ancora incontrato una antigene, sono presenti recettori per le chemochine espressi dalle cellule dendritiche mature che hanno invece avuto contatto con l'antigene. La presenza dei medesimi recettori determina l'avvicinamento e l'incontro delle due cellule, la presentazione dell'antigene da parte delle cellule dendritiche e la conseguente maturazione del linfocita.
I recettori che determinano il riconoscimento degli antigeni nelle cellule dendritiche sono ascrivibili alla classe delle PRR, le quali si dividono a loro volta in PAM, molecole in grado di riconoscere eventuali patogeni mediante il riconoscimento di specifiche molecole (glucidi, proteine o altre macromolecole) e DAM, in grado di percepire la presenza di cellule danneggiate.
I gruppi di molecole più importanti per questa funzione sono le TLR e le CLR, molecole di membrana attive in ogni circostanza (TLR) o solo in risposta ai carboidrati e solo in presenza di elevate concentrazioni di Ca++ (CLR). Altre molecole in grado di riconoscere elementi non self sono le NLR e le RLR che non sono sulla membrana ma disperse nel citoplasma e possono riconoscere i peptidoglicani batterici e gli acidi nucleici.
Tipi di cellule dendritiche
Come abbiamo accennato, le cellule dendritiche si differenziano in tre gruppi.
- Le cellule dendritiche convenzionali sono tipiche degli epiteli; quelle collocate in corrispondenza del midollo sono dette cellule di Langherans, le altre sono definite interstiziali o dermiche. Sono le uniche in grado di effettuare la captazione dei patogeni per fagocitosi o pinocitosi e presentano recettori di tipo TLR4 e TLR3 oltre che RLR per una risposta di tipo antivirale. I linfociti target di queste cellule sono i linfociti T.
- Le cellule dendritiche plasmocitoidi non effettuano fagocitosi, sono attive principalmente nei confronti di infezioni virali e sono probabilmente coinvolte nei meccanismi di azione di malattie autoimmuni quali il lupus e la psoriasi. L'istituto Superiore di Sanità di Benevento sta conducendo ricerche per evidenziare il possibile coinvolgimento con l'insorgenza della sclerosi multipla e i meccanismi con cui esso si determinerebbe. Le cellule dendritiche plasmocitoidi sono anche coinvolte nella regolazione stessa della risposta immunitaria. Esse infatti producono le IFN di tipo 1 (o IFN-ɑ) che determina il differenziamento dei precursori comuni dei monociti in cellule dendritiche.
- Le cellule dendritiche follicolari infine sono le uniche a non essere di origine midollare ma provengono da cellule mesenchimali. Non producono MHC e non sono in grado di fagocitare gli antigeni. Sono caratterizzate da processi citoplasmatici particolarmente lunghi ed il loro target è rappresentato dai linfociti B.
Sviluppo delle cellule dendritiche
Le cellule dendritiche si sviluppano a partire da cellule staminali emopoietiche, ossia quel gruppo di cellule pluripotenti che danno origine a tutte le cellule del sangue.
Le DC convenzionali e quelle plasmocitoidi si originano dalle cellule ematopoietiche midollari, collocate cioè nel midollo osseo, mentre quelle follicolari hanno origine mesenchimatica. Dalle cellule staminali si origina un pre-precursore comune dei monociti e delle cellule dendritiche.
L'azione delle molecole IFN determina il differenziamento in precursori delle DC da cui si avrà una ulteriore differenziazione in DC convenzionali o plasmocitoidi.
Figura 3: Sviluppo delle cellule dendritiche.
Cellule dendritiche e terapie antitumorali
Le cellule dendritiche potrebbero rappresentare una risorsa verso la ricerca di terapie contro alcune neoplasie particolarmente aggressive. Recenti studi pubblicati dai ricercatori dell'università di San Francisco hanno infatti evidenziato come un particolare tipo di cellule dendritiche, chiamate dendritic antigen-presenting CD103 sarebbe in grado di determinare una risposta autoimmune nei soggetti malati in grado di contrastare il progredire del cancro e eliminare selettivamente le cellule tumorali.
I test, condotti per ora sugli animali, hanno dimostrato infatti che i soggetti con elevate concentrazioni di queste particolari cellule dendritiche sono associati a prognosi più favorevoli.
Gli studi sono ancora lontani dall'essere conclusi e i risultati non sono definitivi ma le prospettive sono molto interessanti e già alcuni farmaci stanno iniziando ad utilizzare questo nuovo approccio alla sfida che più di tutte rappresenta il simbolo della medicina contemporanea.
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