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Vitamina A o Retinolo

Che cos'è la vitamina A?

La vitamina A (o Retinolo), appartiene al gruppo delle vitamine essenziali liposolubili (per info: vitamine liposolubili) e può essere assunta da fonti di origine animale o vegetale ed è caratterizzata dalla presenza di una catena isoprenoide insatura.

Esistono diverse forme di vitamina A e condividono una struttura simile e le stesse funzioni fisiologiche nell'organismo.

Le forme della vitamina A

Questi composti possono essere classificati come retinoidi, indipendentemente che siano naturali o di sintesi, e condividono una struttura comune caratterizzata da 4 unità isopreniche.

Tutti questi composti sono liposolubili e, al contrario delle vitamine idrosolubili, si accumulano facilmente nel corpo, specialmente nel fegato e nel tessuto adiposo.

La vitamina può essere introdotta tramite la dieta e, se viene introdotta tramite alimenti animali, risulta presente come vitamina A (retinolo e i suoi derivati); invece, se introdotta tramite alimenti di origine vegetale, la troviamo in forma di provitamina A (carotenoidi).

Generalmente, il termine vitamina A è associato al retinolo, infatti, risulta essere la forma predominante nell'organismo umano da cui, tramite ossidazione, si generano le molecole biologicamente attive, ovvero: 11-cis-retinale e l'acido retinoico (ATRA).

Struttura della vitamina A e dei retinoidi

Fig. 1 Struttura della vitamina A e dei retinoidi. I retinoidi appartengono a quattro generazioni: alla prima generazione appartengono i composti presenti nella dieta, eccetto per alcuni metaboliti naturali che si formano nel corpo. I membri della seconda, terza e quarta generazione sono i composti sintetici derivati dalla struttura retinoica e sono usati per trattare differenti malattie. Tutti i retinoidi possiedono una struttura comune e proprietà fisico-chimiche simili, nonostante ciò, i loro effetti sull'organismo variano enormemente. Immagine presa da Carazo, 2021.

I carotenoidi, sono pigmenti giallo-arancioni che si ritrovano in molti frutti e vegetali caratterizzati proprio da un colore giallo-aranciato. Inoltre, alla stessa relazione con la vitamina A, i carotenoidi, sono universalmente riconosciuti come antiossidanti.

Tra i carotenoidi più conosciuti ritroviamo: β-carotene, α-carotene, luteina, licopene, criptoxantina. I carotenoidi, rispetto ai diterpenoidi retinoici presenti nel regno animale, sono tetraterpenoidi e possono essere trasformati in retinolo.

Tuttavia, non tutti i carotenoidi possono essere convertiti in vitamina A, infatti, solo le molecole contenenti almeno un anello β-ionone possono essere convertite.

Fonti alimentari di vitamina A

Dal momento che l'organismo umano non è in grado di produrre vitamina A, è necessario introdurla tramite la dieta.

Per quanto riguarda i carotenoidi, le principali fonti sono di origine vegetale. Esistono più di 50 carotenoidi precursori della vitamina A, ma solo β-carotene, α-carotene, β-criptoxantina sono presenti in quantità significative nella dieta.

Il carotenoide più abbondante della dieta è il β-carotene, fornito principalmente da frutta e verdura di colore giallo-arancione e dai vegetali a foglia verde. In Europa, le carote, gli spinaci e i pomodori sono le principali fonti di β-carotene, mentre gli agrumi e il succo di agrumi sono le principali fonti di β-criptoxantina.

Nel regno animale, si ritrova la vitamina già preformata. Latte e i suoi derivati, come la carne e i suoi derivati, sono le fonti principali seguite dalle uova, dai prodotti a base di uova e dal pesce.

La farmaco cinetica della vitamina A

Assorbimento

La vitamina A è principalmente ottenuta tramite la dieta. Tuttavia, se utilizzata come farmaco, è possibile somministrarla anche in altri modi (intramuscolare, topico ecc); è chiaro che la farmaco cinetica varierà a seconda del modo di somministrazione, dalle caratteristiche fisico-chimiche di ogni forma di vitamina e dalla forma farmaceutica utilizzata. Qui si discuterà dell'assorbimento tramite la dieta.

L'assorbimento differisce significativamente tra la vitamina A (retinolo) e i carotenoidi.

Gli esteri retinilici di origine animale sono quasi completamente assorbiti, mentre l'assorbimento dei carotenoidi risulta molto inferiore. Dal momento che la maggior parte della vitamina A di origine animale è presente in forma di esteri retinilici, prima di entrare nell'enterocita, gli esteri sono metabolizzati in retinolo tramite l'azione di lipasi o fospolipasi B.

L'assorbimento del retinolo avviene tramite trasporto attivo o diffusione facilitata. L'assorbimento di retinolo risulta maggiore se nel pasto sono stati assunti grassi; questo perché la formazione di micelle aiuta l'assorbimento dei composti liposolubili.

Oltre ai grassi, anche la presenza di microelementi, ad esempio lo zinco, sono necessari per l'assorbimento del retinolo. Nell'enterocita, il retinolo, si lega ad una specifica proteina responsabile per il trasporto intracellulare: la proteina legante il retinolo cellulare (CRBP).

Assorbimento e trasporto della vitamina A assunta tramite la dieta

Fig. 3. Via cellulare, assorbimento e trasporto della vitamina A assunta tramite la dieta. Dopo la metabolizzazione nel lume intestinale, l'assorbimento da parte degli enterociti e l'associazione con i chilomicroni (ChM), il retinilestere e il β-carotene sono secreti nel sistema linfatico. Dopodiché, tramite la circolazione sanguinea, raggiungono il fegato che è l'organo di accumulo di vitamina A principale. La linea tratteggiata, rappresenta la porzione di retinolo che non viene esterificato ed entra nella circolazione sanguinea dove legherà la proteina legante il retinolo (RBP). Dal fegato, i retinoidi possono essere secreti nel sangue associati alla RBP o legati ad altri trasportatori (albumina) presenti in circolo. Su i tessuti bersaglio, RBP trova e si lega al suo specifico recettore RBPR. Entrati nella cellula il retinilestere o il retinolo (ROH) sono ulteriormente ossidati in acido retinoico (ATRA, all-trans-retinoic acid) che è responsabile per funzioni genetiche della vitamina A nell'organismo (altre abbreviazioni: RAL – retinale; RChM-RE- chilomicroni-retinil estere; TTR- transtiretina; LR- recettore per le lipoproteine; NRs- recettore nucleare; CRBP- proteina legate il retinolo cellulare). Immagine presa da (Carazo, 2021).

L'assorbimento intestinale dei carotenoidi, avviene tramite specifici recettori (CD36 o SCARB3, cluster of differentiation 36 e scavenger receptor class B1 rispettivamente), anche se pare che un parte dei carotenoidi possa essere assorbita tramite diffusione passiva. Nelle cellule intestinali i carotenoidi possono essere metabolizzati nelle forme attive della vitamina A o rimare inalterati.

Circa la metà dei carotenoidi rimangono nella loro forma inalterata, mentre la restante parte, viene metabolizzata in retinolo. Tuttavia, solo un terzo dei carotenoidi ingeriti, principalmente β-carotene, viene metabolizzato dall'epitelio intestinale. Il tasso di conversione dei carotenoidi, dipende da differenti fattori: la loro quantità, i livelli di retinolo nel corpo e il contenuto di grassi nella dieta.

Metabolizzazione del β-carotene

Fig. 4. Via di metabolizzazione del β-carotene.

Il destino del retinolo formato o assunto tal quale è, logicamente, lo stesso. Viene metabolizzato in esteri retinilici, principalmente palmitato, nell'enterocita e secreto con i chilomicroni nel sistema linfatico. Come già anticipato, potranno poi essere de-esterificati in retinolo e metabolizzati nelle forme attive della vitamina A nelle differenti cellule.

Distribuzione e destino citoplasmatico della vitamina A

Gli esteri retinilici formati negli enterociti, entrano nella circolazione sanguinea legati ai chilomicroni, che consentiranno di raggiungere i tessuti bersaglio, in particolare il fegato, che è l'organo di accumulo più importante.

Giunti al fegato, gli esteri retinilici vengono idrolizzati in retinolo e, in questa forma, vengono associati alla RBP (proteina legate il retinolo), molto espressa nel fegato, ma anche in altri tessuti (tessuto adiposo, polmoni, rene, occhi e testicoli).

Questo complesso, permette lo spostamento all'interno dell'organismo. Il complesso RBP-retinolo, quando circola nel flusso sanguineo, si associa ad un'altra proteina, la transtiretina (TTR). Questo complesso, adesso stabile, trasporta il retinolo alle cellule, evitando la degradazione di RBP nel rene.

Non tutto il retinolo nel fegato viene secreto. Una parte del retinolo è trasportato alle cellule stellate del fegato dove viene immagazzinato sotto forma di estere.  Anche altri organi sono in grado di stoccare retinolo, ad esempio: i testicoli, polmoni, reni.

Questi abbondanti depositi, permettono all'organismo di mantenere livelli adeguati di vitamina A per diversi mesi nel caso non si introducesse più vitamina A nell'organismo.

Il retinolo nelle cellule bersaglio è usato per formare ATRA. Il retinolo viene prima metabolizzato in retinale tramite l'azione di un alcool deidrogenasi e, successivamente, si lega alla CRBP.

Dopodiché, avviene una seconda ossidazione del retinale che porta alla formazione di ATRA, che è il prodotto finale dell'ossidazione della vitamina A e non può più essere ridotto in retinale o retinolo e non può essere immagazzinato (Carazo, 2021).

Eliminazione

L'eliminazione dei retinoidi avviene tramite il rene o tramite la bile prodotta dal fegato. Eliminare le riserve di retinoidi, è un processo molto lento rispetto alle vitamine idrosolubili; questo grazie alla capacità di diversi tessuti di immagazzinare retinoidi. Nel caso di una interruzione di assunzione di vitamina A o dei suoi precursori, saranno necessari mesi prima che si verifica una carenza (Carazo, 2021).

Le funzioni della vitamina A

La vitamina A possiede innumerevoli funzioni nell'organismo, questo grazie alle sue diverse forme.

Il retinolo, come già accennato, è il più abbondante in circolo, ma la forma più attiva è ATRA (acido retinoico). In misura minore, anche l'acido  9-cis-retinoico e il 13-cis-retinolo, sono biologicamente attivi. Ogni forma della vitamina mostra affinità per differenti tessuti e processi. Tuttavia, condividono proprietà comuni simili.

Il retinolo agisce come cofattore in diversi processi enzimatici, 11-cis-retinale è conivolto nella visione e ATRA espleta differenti funzioni tramite il legame con i recettori nucleari tramite cui regola l'espressione genica.

I principali processi in cui la vitamina A e i suoi derivati sono coinvolti sono: la visione notturna, sviluppo corneale e della congiuntiva, sviluppo e differenziazione cellulare, funzionamento del sistema immunitario, sviluppo delle ossa e del feto e sviluppo del sistema nervoso centrale. I carotenoidi agiscono anche come antiossidanti.

Effetti della vitamina A

Fig. 5 Rappresentazione schematica degli effetti della vitamina A. immagine presa da (Carazo, 2021).

Visione

Nell'occhio, la retina è la struttura responsabile per percezione visiva. Questo fenomeno è mediato da specifiche strutture nella retina: coni e bastoncelli.

I bastoncelli sono sensibili alla luce bassa e quindi molto importanti per la visione in situazioni di buio (visione notturna), mentre i coni sono responsabili per la luce ad alta intensità (visione dei colori).

La forma attiva della vitamina A, in questo caso, è l'11-cis-retinale che si va ad associare alla proteina opsina, un recettore accoppiato a proteina G nella retina. Il complesso è noto come rodopsina, un pigmento cruciale per la visione della luce.

Tramite uno stimolo visivo (es. luce), l'11-cis-retinale è trasformato tutto in retinale, danno l'inizio ad una serie di reazioni che hanno come ultimo fine la trasmissione del segnale, tramite il nervo ottico, al cervello.

Dopo questa reazione, molto del retinale torna ad essere trasformato in 11-cis-retinale. Il retinale rimasto, viene trasformato in retinolo, il quale viene poi conservato nelle cellule epiteliali per essere riutilizzato o convertito in ATRA.

Visione e ruolo dell'11-cis-retinale

Figura 6 La visione e il ruolo dell'11-cis-retinale. Immagine presa da (Carazo, 2021).

Interazione con i recettori nucleari

La vitamina A possiede un impatto molto importante nella regolazione genica. Tale funzione è definita dall'interazione con i recettori nucleari di cui i retinoidi sono in grado di attivare diverse famiglie di recettori.

Nel 1987, fu identificato il primo recettore ad alta affinità con i retinoidi: il recettore per l'acido retinoico α (RARα), data la sua abilità di legare con alta affinità l'acido retinoico (ATRA).

Dopo questa prima scoperta, molte altre famiglie di recettori sono state identificate, ad esempio: il recettore X per i retinoidi (RXR) e il recettore orfano RAR-correlato. In aggiunta ai già citati recettori, anche un'altra famiglia di recettori ha dimostrato la capacità di interagire con i retinoidi, ovvero, recettori attivati ​​dalla proliferazione dei perossisomi (PPARs), in particolare, ATRA ha dimostrato la capacità di interagire con questa famiglia di recettori.

La scoperta di queste interazioni tra i retinoidi e particolari famiglie di recettori, è stata molto importante in quanto è stata in grado spiegare molte delle attività biologiche associate ai retinoidi, ad esempio: le crescita e il differenziamento cellulare, immunità e infiammazione, mantenimento dell'integrità dell'epitelio in diversi tessuti, embriogenesi (Carazo, 2021).

Funzioni non correlate all'interazione con i recettori nucleari

Nella seconda metà del secolo, la deficienza di vitamina A ha evidenziato un decremento dell'attività di diversi enzimi. Questa attività non correlata all'espressione genica dei retinoidi, spiega diverse funzioni osservate, ad esempio le funzioni a livello dermatologico.

I retinoidi partecipano inoltre al mantenimento dell'omeostasi dello stato redox e svolgono un ruolo fondamentale nel mantenimento dell'omeostasi delle ossa.

Livelli di assunzione raccomandati e carenza di vitamina A

L'assunzione raccomandata di vitamina A, varia in accordo con l'età degli individui ed è generalmente espressa come equivalenti dell'attività del retinolo (RAE), dove un 1 RAE equivale a1 µg di retinolo, 12 µg di β-carotene e 24 µg di α-carotene o di β-criptoxantina.

Per i bambini e gli infanti, l'intake raccomandato di vitamina A varia dai 400-500 RAE. Negli adulti maschi, l'assunzione raccomandata è di 900 RAE, mentre per le donne, in gestazione o in lattazione, i livelli raccomandati variano tra i 700 e i 1300 RAE (infatti, adeguati livelli di vitamina A sono fondamentali per garantire un corretto sviluppo del feto e, successivamente, del neonato).

La conseguenza più caratteristica di una deficienza di vitamina A riguarda la vista, specialmente, in condizioni di ridotta luce. In casi estremi, a causa di una deficienza di lungo periodo di vitamina A, gli epiteli congiuntivale e corneale perdono la loro abilità di differenziamento, portando ad una ipercheratinizzazione del tessuto epiteliale oculare (xeroftalmia) e, eventualmente, cecità totale, che può essere permanente. Questa circostanza è la causa più comune di cecità nei paesi in via di sviluppo.

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