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Apoptosi

L'apoptosi e la morte cellulare programmata

L'apoptosi è quel processo enzimatico che porta alla morte programmata delle cellule. Coinvolge sia cellule sane che cellule malate ed è essenziale per il corretto sviluppo dell'organismo e per la sua stessa sopravvivenza.

Lo sviluppo di tumori maligni è, ad esempio, correlato ad una mancata apoptosi di cellule che vanno invece incontro a replicazione incontrollata.

L'apoptosi si distingue da altre forme di morte cellulare perché è un processo attivo, che coinvolge specifiche vie metaboliche regolate geneticamente e richiede consumo di energia e di  ATP.

Fasi dell'apoptosi

L'apoptosi avviene attraverso le seguenti fasi:

  • induzione, determinata da fattori intrinsechi o estrinsechi;
  • avvio della cascata di Caspasi;
  • rottura del DNA;
  • modificazioni strutturali e frammentazione della cellula;
  • eliminazione da parte dei macrofagi dei frammenti della cellula.

Differenza tra Apoptosi e Necrosi

Differenza tra Apoptosi e Necrosi: durante la necrosi i componenti cellulari sono riversati all'esterno, durante l'apoptosi la cellula si frammenta e viene eliminata dai macrofagi.

Il significato biologico dell'apoptosi

Come detto, l'apoptosi è un fenomeno necessario per far si che l'organismo si sviluppi correttamente e possa sopravvivere. In questo senso, si può parlare di “suicidio altruistico” poiché la cellula si sacrifica “intenzionalmente” per il benessere dell'intero organismo.

Fenomeni apoptotici avvengono durante lo sviluppo embrionale, allorquando le cellule si differenziano in distinti tipi cellulari e si determina la necessità di modellare il feto attraverso l'eliminazione delle cellule appartenenti a tipi cellulari differenti da quelli che occupano attualmente una determinata regione del feto.

Alcune strutture anatomiche, inoltre, regrediscono durante lo sviluppo per permettere la formazione di strutture complesse: è il caso della membrana interdigitale delle dita, che si dissolve durante la formazione della mano di molti vertebrati compreso l'uomo.

Anche durante la vita dell'individuo adulto insorge l'esigenza dell'organismo di eliminare strutture non più necessarie, come ad esempio la ghiandola mammaria nelle femmine di mammiferi non più in allattamento o i tessuti dell'endometrio durante il normale ciclo mestruale della donna, che si sfaldano nel caso di mancata ovulazione e quindi mancato annidamento dell'embrione.

L'apoptosi ha inoltre un ruolo decisivo nella difesa dell'organismo, in quanto interviene nella distruzione di cellule danneggiate o infette, prevenendo lo sviluppo di malattie all'interno dell'organismo.

Un malfunzionamento di questo sistema difensivo può portare, come detto, allo sviluppo di neoplasie potenzialmente mortali.

Descrizione generale del processo apoptotico

L'apoptosi è un processo che segue uno schema di funzionamento ben preciso, che si sviluppa attraverso una serie di reazioni e di processi in sequenza attivati da meccanismi intrinsechi o estrinsechi alla cellula.

Il processo, nel suo insieme, porta alla frammentazione del DNA, alla riduzione progressiva della dimensione della cellula e della sua stessa frammentazione  in corpuscoli detti “corpi apoptotici” di facile eliminazione da parte dei macrofagi.

Il fenomeno, nel suo insieme, ha una durata di circa 20 minuti e si avvia in relazione alla presenza di specifici segnali pro-apoptotici oppure per l'interruzione di segnali anti-apoptotici normalmente presenti nella cellula.

Le reazioni che portano alla morte programmata della cellula avvengono in sequenza, attraverso una specifica catena di eventi, che porta alla fine alle seguenti modificazioni cellulari.

La dimensione generale della cellula si riduce per effetto della proteolisi dei filamenti di actina e della perdita di acqua dal citoplasma; Il DNA e le proteine nucleari vengono degradate ed il nucleo stesso si riduce in dimensioni compattandosi; la membrana cellulare si modifica in modo da favorire l'attacco dei macrofagi e quindi l'eliminazione della cellula stessa ; il corpo cellulare si divide in frammenti di piccole dimensioni, i “corpi apoptotici”.

Un ruolo decisivo nei processi biochimici è detenuto da una classe di proteine, dette Caspasi, che hanno una funzione proteolitica a carico di legami che coinvolgono residui dell'acido aspartico.

Il ruolo delle Caspasi

Le Caspasi sono cisteina-proteasi responsabili delle modificazioni strutturali e morfologiche caratteristiche dell'apoptosi ed agiscono attraverso un meccanismo a cascata in cui alcune di esse hanno anche il ruolo di amplificatori della cascata stessa.

Normalmente nell'ambiente cellulare sono presenti i precursori molecolari delle Caspasi, che in seguito all'avvio del processo apoptotico vengono metabolizzati in modo da divenire Caspasi mature.

Le molecole di maggior rilievo nel processo sono le Caspasi 3 e 6, responsabili della degradazione di proteine cellulari fondamentali. In particolare la Caspasi 3 agisce causando, tra l'altro, la lisi di molecole come PARP  e topoisomerasi che hanno la capacità di riparare e  partecipare alla sintesi di nuovo DNA, inibendo quindi la capacità della cellula di rimediare alla degradazione del DNA operata dalle altre molecole coinvolte nel processo.

La Caspasi 3 inoltre partecipa alla cascata delle Caspasi contribuendo alla maturazione dei precursori nel citoplasma.

Meccanismi di induzione dell'apoptosi

Vie di induzione dell'apoptosi

Vie di induzione dell'apoptosi.

Il processo apoptotico può avviarsi in seguito a due vie di induzione:

  • una via intrinseca, in cui i segnali arrivano dall'interno della cellula in risposta a danni o infezioni potenzialmente pericolosi;
  • una via estrinseca in cui l'attivazione è determinata dall'interazione di specifici recettori di membrana con molecole pro-apoptotiche prodotte in altri distretti corporei.

Nella via intrinseca il processo inizia con l'attivazione di molecole sensibili ai danneggiamenti cellulari (Bad e Bax) le quali interferiscono con il funzionamento di altre molecole (Bcl-2 e Bcl-xl) la cui funzione è quella di impedire l'apoptosi.

L'inattivazione di queste molecole comporta il rilascio dell'APTOSOMA, formato dall'interazione di Citocromo C, APAF-1, Procaspasi 9 e ATP, che agisce attivando la Caspasi 3 e innescando la cascata di Caspasi e il completamento del processo.

Nella via estrinseca, specifiche citochine (FAS e TNF-α)  prodotte a livello dei testicoli o dell'apparato oculare, legano recettori cellulari transmembrana la cui struttura tridimensionale si modifica, trimerizzandosi.

La modifica strutturale delle proteine recettrici consente, nell'ambiente cellulare, il reclutamento e l'attivazione della Caspasi 8 (con intervento di molecole FADD nei recettori per il FAS e di FADD, TRADD e TRAF-2 nei recettori per il TNF-α).

La Caspasi 8 agisce attivando le altre classi di Caspasi e avviando la cascata che porterà alla morte della cellula.

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