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Tetracicline

Proprietà e caratteristiche delle tetracicline

Le tetracicline sono una classe di antibiotici.

Le tetracicline sono state scoperte nel 1947, quando la clortetraciclina venne isolata a partire dal batterio Streptomyces aureofaciens.

Chimica delle tetracicline

Dal punto di vista chimico, la struttura base delle tetracicline è costituita da 4 anelli fusi (di cui uno aromatico).

Struttura base delle tetracicline

Struttura base delle tetracicline.

Gli anelli recano diversi sostituenti, tra cui il gruppo dimetilammino, 3 gruppi ossidrilici, un carbonile, 5 gruppi metilici, un’ammide e un enolo.

L’attività biologica è garantita dai 4 anelli, dall’azoto e dal sistema enolico.

Gli altri sostituenti possono variare per modificare le caratteristiche farmacocinetiche.

Meccanismo d’azione delle tetracicline e resistenza batterica

Il meccanismo d’azione delle tetracicline consiste nell’inibizione della sintesi della parete cellulare batterica.

In particolare, esse si legano alla subunità 30 S dei ribosomi, i quali sono fondamentali nel processo di traduzione.

L’interazione con la subunità ribosomiale determina un impedimento del legame tra l’amminoacil-tRNA e il complesso mRNA-ribosoma; in questo modo, è impedita la sintesi delle proteine batteriche.

Essendo il legame delle tetracicline reversibile, questi antibiotici non hanno azione battericida, ma soltanto batteriostatica, poiché impediscono la riproduzione del batterio.

Per giungere nel sito d’azione, le tetracicline riescono a diffondere attraverso la membrana esterna del batterio, per mezzo delle porine che formano dei canali per il passaggio delle molecole, in seguito al legame delle stesse con un catione, lo ione magnesio (Mg2+).

La membrana interna viene, invece, attraversata attraverso il processo di trasporto attivo.

La resistenza batterica nei confronti delle tetracicline insorge in diversi modi:

  • inattivazione enzimatica;
  • mutazione genetica delle proteine che devono interagire con le tetracicline;
  • sintesi da parte del batterio di proteine che impediscono alle tetracicline di legarsi al proprio target costituito dal ribosoma;
  • produzione di un sistema che trasporti le tetracicline all’esterno della cellula.

Spettro d’azione delle tetracicline

Le tetracicline erano inizialmente farmaci ad ampio spettro, ma la resistenza batterica e la tossicità le hanno rese antibiotici di scarso uso terapeutico.

Comunque, hanno delle applicazioni cliniche altamente specifiche e attualmente non sostituibili.

Esse sono usate per trattare infezioni causate da:

  • Rickettsie;
  • Clamidie;
  • Brucelle;
  • Spirochete (leptospirosi);
  • Treponema pallido (sifilide);
  • Neisseria gonorrhoeae (gonorrea).

I microrganismi resistenti alle tetracicline sono:

  • Proteus;
  • Pseudomonas;
  • Citrobacter;
  • Enterobacter nocardia;
  • Enterococchi,
  • Ceppi di stafilococco;
  • Streptococco emolitico;
  • Pneumococco.

Classificazione delle tetracicline

Le tetracicline sono caratterizzate dalla presenza nella loro struttura di un anello tetraciclinico e da sostituenti che rendono la molecola poco lipofila. Si è pensato, quindi, di progettare molecole con sostituenti che rendessero le molecole più lipofile.

Le tetracicline vengono classificate in base a un parametro farmacocinetico, l’assorbimento:

  • tetracicline a bassa percentuale di assorbimento (clortetraciclina): hanno una breve emivita (6-8 ore) e richiedono un’elevata frequenza di somministrazione;
  • tetracicline a percentuale di assorbimento intermedia (ossitetraciclina e metaciclina): hanno un’emivita di 12 ore e consentono di ridurre il numero di somministrazioni giornaliere a 2-3; inoltre, l’assorbimento può essere variabile in relazione allo stato funzionale dello stomaco e alla stabilità all’ambiente acido gastrico;
  • tetracicline ad alta percentuale di assorbimento (doxiciclina e minociclina): hanno un’emivita più lunga (16-18 ore) e consentono un’unica somministrazione giornaliera. Il legame alle proteine plasmatiche può essere molto elevato e la concentrazione plasmatica della tetraciclina libera è esigua.
  • glicilglicine: sono un’evoluzione delle tetracicline, nate per risolvere i problemi di resistenza e prolungare l’emivita delle tetracicline. Anch’esse, però, hanno incontrato resistenza batterica. Hanno un’emivita di circa 36 h e un legame farmaco-proteico del 68%.

Struttura della glicilglicina

Struttura della glicilglicina.

Farmacocinetica delle tetracicline

Le tetracicline sono chelanti di alcuni cationi:

  • calcio (Ca2+);
  • magnesio (Mg2+);
  • ferro (Fe2+);
  • alluminio (Al3+).

Il loro assorbimento può variare, oltre che in base alla lipofilia del singolo farmaco, con la contemporanea presenza nell’organismo di fonti cationiche, come il latte (calcio) o alcune preparazioni farmaceutiche come gli antiacidi (alluminio).

Le tetracicline hanno una distribuzione estesa esse, infatti, riescono a raggiungere anche i tessuti più profondi e, in particolare, quelli ricchi di calcio come le ossa e i denti.

In questo caso, però, la buona distribuzione, più che un vantaggio, rappresenta un limite terapeutico.

Le tetracicline, infatti, non possono essere somministrate a pazienti con meno di 8 anni, poiché il rischio di interferenza con la crescita è alto, in quanto le tetracicline, accumulandosi in questo tessuto ricco di calcio, possono provocare la precoce maturazione dell’osteoblasto in osteocita.

A livello dentario possono, invece, causare ingiallimento dei denti; a livello delle unghie, si può manifestare onicolisi (rottura dell’unghia).

Oltre che dai tessuti ricchi di calcio un deposito delle tetracicline è costituito da lacrime e saliva, che possono essere siti di infezione.

A eccezione della doxiciclina (escrete con le feci) e delle glicilglicine (escrete per via renale e fecale), la via principale per l’eliminazione della maggior parte delle tetracicline è il rene, malgrado esse possano essere metabolizzate in piccola parte nel fegato e vengano secrete nell’intestino attraverso la bile.

Soprattutto quelle a lunga emivita, maggiormente lipofile, sono soggette a fenomeni di riassorbimento a livello tubulare e ileale: arrivano sia al rene che all’intestino ed essendo molto solubili sono riassorbite.

Effetti collaterali delle tetracicline

Oltre agli effetti collaterali che si possono manifestare a livello dei tessuti ricchi di calcio, le tetracicline possono causare altri effetti avversi:

  • nausea;
  • vomito;
  • diarrea;
  • eruzioni cutanee;
  • alterazioni della formula leucocitaria;
  • danni al DNA;
  • alterazione della flora batterica intestinale;
  • allergie (piuttosto rare).

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