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Penicilline

Che cosa sono le penicilline?

Le penicilline, insieme alle cefalosporine, costituiscono la classe degli antibiotici β-lattamici.

Le penicilline sono state scoperte da Alexander Fleming, che nel 1928 le isolò da un ceppo del fungo Penicillium Chrysogenum.

Chimica delle penicilline

Dal punto di vista chimico, la struttura base delle penicilline è l’acido 6-amminopenicillanico.

acido 6-amminopenicillanico

Struttura dell’acido 6-amminopenicillanico.

L’acido 6-amminopenicillanico è costituito da un anello β-lattamico (anello a 4 termini che consiste in un’ammide ciclica, il lattame) fuso con un anello tiazolidinico (a 5 termini, contenente un atomo di zolfo e uno di azoto).

Il gruppo carbossilico si trova legato all’anello tiazolidinico, così come i due gruppi metile, mentre l’anello β-lattamico reca un gruppo amminico.

Le penicilline sono ammidi dell’acido 6-amminopenicillanico.

Struttura delle penicilline.

La catena laterale R, legata al gruppo ammidico, ha la funzione di proteggerlo dalla degradazione da parte delle amidasi, gli enzimi deputati alla degradazione dei gruppi ammidici.

L’integrità strutturale dell’anello β-lattamico è il requisito fondamentale per l’attività biologica della molecola, tant’è che il meccanismo di inattivazione enzimatica mediante il quale insorge la resistenza in diversi ceppi batterici è costituito proprio dall’apertura dell’anello da parte delle β-lattamasi.

Meccanismo d’azione delle penicilline

Il meccanismo d’azione delle penicilline consiste nell’inibizione della sintesi della parete cellulare dei batteri, la quale è formata da un peptidoglicano costituito dagli amminozuccheri N-acetilglucosammina e acido N-acetilmuramico, tenuti insieme per mezzo di legami crociati.

L’enzima con la funzione di formare i legami crociati è la transpeptidasi, che rappresenta il target principale di questa classe di farmaci.

Le penicilline legano e inibiscono anche altre proteine batteriche, le cosiddette penicillin-binding protein.

Queste sono enzimi necessari al batterio per il mantenimento della tipica forma a bastoncello.

L’inibizione della transpeptidasi e delle penicillin binding protein portano alla lisi della cellula batterica, conferendo, quindi, a questi antibiotici un’attività battericida, marcatamente osservabile in fase di crescita, nel momento in cui è attivo il processo di sintesi della parete, piuttosto che in fase di quiescenza.

Classificazione delle penicilline e resistenza batterica

Le penicilline possono essere classificate in base allo spettro d’azione, ovvero il tipo di microrganismi contro cui le molecole agiscono.

Da questo punto di vista, le penicilline possono essere classificate in penicilline a spettro G e penicilline ad ampio spettro.

Le penicilline a spettro G, cioè la penicillina G (o benzilpenicillina) e V, sono quelle naturali e agiscono essenzialmente contro i batteri Gram + (i Gram + differiscono dai Gram – in quanto costituiti da una parete batterica più spessa), cocchi (batteri dalla forma tonda) e bacilli (batteri dalla forma allungata) aerobi e anaerobi.

Le penicilline più comuni sono:

  • amoxicillina;
  • ampicillina;
  • bacampicillina;
  • oxacillina;
  • cloxacillina;
  • dicloxacillina;
  • nafcillina;
  • flucloxacillina;
  • carbenicillina;
  • ticarcillina;
  • apalcillina;
  • azlocillina;
  • piperacillina;
  • mezlocillina.

In particolare, esse sono attive contro:

  • streptococco β-emolitico;
  • treponema pallido.

Le penicilline ad ampio spettro sono quelle semi-sintetiche.

Il capostipite delle penicilline ad ampio spettro è l’ampicillina, da cui sono stati prodotti una serie di derivati come l’amoxicillina e il suo estere, la bacampicillina.

Esse agiscono contro molti Gram + e alcuni Gram -.

Nel tempo, però, molti di questi batteri hanno sviluppato resistenza nei confronti delle penicilline, specialmente verso quelle a spettro G.

La resistenza nei confronti delle penicilline può insorgere se il batterio produce le β-lattamasi o in caso di ridotta permeabilità dell’antibiotico.

Quest’ultimo meccanismo è relativo solo ai Gram -, dotati di una membrana esterna lipopolisaccaridica, che costituisce una barriera all’ingresso degli antibiotici nella cellula batterica.

Comunque, per mezzo delle porine, proteine che formano dei pori cellulari, alcune molecole di antibiotico riescono a penetrare all’interno della cellula.

Tuttavia, in caso di mancata espressione di porine o all’espressione di porine mutate, questo meccanismo può essere inibito, determinando nuovamente la resistenza batterica, in quanto l’antibiotico non riesce più a raggiungere il sito d’azione.

Le penicilline a spettro G incontrano resistenza da parte di:

  • Streptococcus Pneumoniae;
  • Staphilococcus Aureus;
  • Enterococcus Faecalis.

Le penicilline ad ampio spettro incontrano resistenza da parte di:

  • Neisseria Gonorrhoeae;
  • Escherichia Coli;
  • Proteus Mirabilis;
  • Salmonella;
  • Shigella;
  • Haemophilus Influenzae;
  • alcuni Streptococchi.

Oggi, quindi, le penicilline sono più indicate per il trattamento di poche infezioni batteriche causate da batteri GRAM +.

Farmacocinetica delle penicilline

Sia la penicillina G che la penicillina V sono acido-labili.

La prima non può essere somministrata per via orale, mentre la seconda sì.

Le penicilline hanno un’emivita abbastanza bassa (30-45 minuti); le ureidopenicilline fanno eccezione, avendo un’emivita di 3-4 h.

La loro scarsa liposolubilità non consente alle penicilline di raggiungere in grandi concentrazioni il sistema nervoso centrale, l’occhio o la prostata, che possono essere siti di infezione.

Le penicilline subiscono uno scarso metabolismo epatico. L’eliminazione avviene soprattutto per un processo attivo di secrezione tubulare, il quale può essere bloccato farmacologicamente per aumentare la breve emivita delle penicilline.

Effetti collaterali delle penicilline

Le penicilline sono farmaci molto maneggevoli, in quanto non causano effetti collaterali importanti, a parte le reazioni allergiche che possono manifestarsi sotto forma di reazioni di tipo 1, mediate dalle immunoglobuline E.

Comunque, questo tipo di reazione non è molto comune.

La penicillina in quanto tale non è immunogena, ma lo diventa nel momento in cui si lega covalentemente ad alcune proteine. In particolare, la reazione immune è diretta contro l’MDM (major determinant moiety, determinante principale), il derivato penicilloico che si forma per apertura dell’anello lattamico.

Inoltre, circa il 25% delle reazioni allergiche si sviluppa contro altri metaboliti delle penicilline. Le allergie possono causare orticaria e altri fastidi minori, ma possono portare anche allo shock anafilattico.

Questo rischio però, non può portare ad accantonare terapie che si servono delle penicilline, sia perché la frequenza con cui si verificano questi eventi è bassa, sia perché nella maggior parte dei casi i pazienti allergici alle penicilline lo sono anche nei confronti delle cefalosporine (cross-reactivity).

Inoltre, pur essendo rischiosissimo, anche uno shock anafilattico può essere trattato farmacologicamente attraverso la somministrazione di adrenalina o cortisone.

Un'altra reazione avversa che si verifica raramente in seguito a somministrazione di penicilline è quella di Jarisch-Herxheimer. Questa condizione, che si manifesta con febbre, mal di testa, dolori muscolari e lesioni cutanee, si verifica in seguito alla somministrazione di antibiotici.

Quando i batteri muoiono, rilasciano ingenti quantità di endotossine, determinando uno stato di forte infiammazione. Comunque, la reazione di Jarisch-Herxheimer è reversibile in 24 ore.

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