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Macrolidi

Proprietà dei macrolidi

I macrolidi costituiscono una classe di antibiotici di origine naturale.

I macrolidi più comuni sono:

- eritromicina;

- azitromicina;

- claritromicina;

- telitromicina;

- fidaxomicina.

Chimica dei macrolidi

Dal punto di vista chimico, la struttura base dei macrolidi è costituita da un anello macrolidico, un macrolattone costituito da 12/16 atomi di carbonio, al quale sono legati residui di zuccheri o desossiamminozuccheri (desossammina, cladinosio, eccetera) attraverso atomi di ossigeno.

eritromicina

Struttura dell’eritromicina, il macrolide più comune.

Meccanismo d’azione dei macrolidi e resistenza batterica

Il meccanismo d’azione dei macrolidi prevede l’inibizione della sintesi proteica, attraverso un legame reversibile alla subunità ribosomiale 50 S del batterio, che determina il blocco dell’enzima traslocasi.

Essi sono, quindi, dei batteriostatici, perché non causano morte cellulare e agiscono sui batteri in fase di attiva moltiplicazione. Tuttavia, a dosi molto elevate, essi hanno anche attività battericida.

I macrolidi sono molto suscettibili alla resistenza batterica che può insorgere in diversi modi:

  • mutazione dell’enzima bersaglio dei farmaci;
  • inattivazione enzimatica: il batterio sintetizza un’esterasi, che apre e inattiva l’anello lattonico dei macrolidi;
  • espulsione del farmaco da parte del batterio.

Spettro d’azione dei macrolidi

I macrolidi hanno essenzialmente uno spettro sovrapponibile a quello G (lo spettro delle pencilline G), anche se un po’ più allargato ad alcuni Gram -.

Essi sono attivi nei confronti di:

  • bacilli;
  • cocchi;
  • streptococco β-emolitico;
  • treponema pallido;
  • clamidie (le Clamidie hanno una localizzazione intracellulare, per cui non possono essere sensibili all’azione delle penicilline e lo stesso discorso si può fare per alcuni micoplasmi, i quali sono privi di parete cellulare, per cui l’azione delle penicilline non può assolutamente esplicarsi su questi microrganismi; la loro buona lipofilicità e la capacità di raggiungere l’interno della cellula in buone concentrazioni rendono i macrolidi idonei al trattamento di infezioni intracellulari sostenute da germi sensibili);
  • micoplasmi;
  • legionelle;
  • neisseria.

Gli usi clinici dell’eritromicina riguardano infezioni come la pseudodifterite, infezioni respiratorie da Clamidie, polmoniti sostenute da germi sensibili, come, per esempio, Pneumococco, Legionella, micoplasma.

La sostituzione della penicillina con l’eritromicina, effettuata a causa delle reazioni allergiche che la prima può indurre e dell’incapacità di essere efficace nei confronti delle infezioni intracellulari, ha portato allo sviluppo di una resistenza ai macrolidi non indifferente.

Farmacocinetica dei macrolidi

Il capostipite di questa classe di molecole è l’eritromicina, la quale ha una cinetica di assorbimento variabile che spesso non consente il raggiungimento di una concentrazione plasmatica ideale.

Infatti, questa molecola è estremamente sensibile all’ambiente acido dello stomaco e ciò non consente al farmaco di raggiungere, per somministrazioni orali, una concentrazione adeguata nel sito d’azione, favorendo l’insorgenza di ceppi resistenti.

Per tale motivo si preferisce usare l’estere dell’eritromicina oppure il farmaco viene somministrato per mezzo di compresse gastroresistenti.

Comunque, il farmaco si distribuisce bene anche nei tessuti più profondi (tranne nel sistema nervoso centrale, visto che non attraversa la barriera ematoencefalica), ma, per via della sua breve emivita, esso deve essere somministrato ogni 6 ore.

Questi problemi sono stati risolti con la formulazione di derivati semi-sintetici (claritromicina), in cui la maggiore distanza tra i diversi gruppi funzionali all’interno della struttura, evita la degradazione della molecola anche in caso di pH basso, come nello stomaco.

Anche per quanto riguarda i derivati semi-sintetici con anello a 14 termini, però, si è sviluppata una grande resistenza.

Sono ancora attivi su alcuni germi dei derivati con l’anello a 15 termini come l’azitromicina. L’azitromicina è caratterizzata da un’emivita di molto superiore rispetto all’eritromicina.

Basta una somministrazione giornaliera di azitromicina per 3 giorni, per avere l’effetto per una settimana.

I macrolidi subiscono ricircolo entero-epatico, riducendone la biodisponibilità.


Comunque, anche la distribuzione di claritromicina e azitromicina è piuttosto buona.

Eritromicina e claritromicina sono soggette a un esteso metabolismo epatico, mentre l’azitromicina no.

Effetti collaterali dei macrolidi

I macrolidi possono causare diversi effetti avversi (l’azitromicina è meno tossica, anche per il fatto che viene somministrata con un dosaggio inferiore rispetto ai macrolidi tradizionali):

  • tossicità epatica;
  • tossicità gastro-intestinale;
  • effetto pro-aritmico (allungamento dell’intervallo QT);
  • colestasi;
  • stenosi pilorica nei bambini.

Inoltre, i macrolidi interagiscono con numerosi farmaci, tra cui ciclosporina, Warfarin, metilprednisolone, alcuni antistaminici e alcune benzodiazepine, per via dell’inibizione che questi antibiotici esercitano sul citocromo CYP3A4, che metabolizza tutti questi farmaci, causando l’aumento della concentrazione plasmatica di tali molecole.

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