chimica-online.it

Cefalosporine

Struttura e proprietà delle cefalosporine

Le cefalosporine, insieme alle penicilline, costituiscono la classe degli antibiotici β-lattamici.

Le cefalosporine sono state scoperte da Giuseppe Brotzu nel 1945.

Esse vennero isolate a partire da un ceppo del fungo Cephalosporium acremonium.

Chimica delle cefalosporine

Dal punto di vista chimico, la struttura base delle cefalosporine è l’acido 7-amminocefalosporanico.

acido 7-amminocefalosporanico

Struttura dell’acido 7-amminocefalosporanico.

L’acido 7-amminocefalosporanico ha una struttura simile all’acido 6-amminopenicillanico.

Esso è costituito da un anello β-lattamico (anello a 4 termini che consiste in un’ammide ciclica, il lattame) fuso con un anello diidrotiazinico (a 6 termini, contenente un atomo di zolfo e uno di azoto).

Il gruppo carbossilico si trova legato all’anello diidrotiazinico, che è legato a un gruppo metilico, che, a sua volta, lega un gruppo acetile, mentre l’anello β-lattamico reca un gruppo amminico.

Le cefalosporine sono ammidi dell’acido 7-amminocefalosporanico.

Struttura delle cefalosporine

Struttura delle cefalosporine.

La catena laterale R, legata al gruppo ammidico, ha la funzione di proteggerlo dalla degradazione da parte delle amidasi, gli enzimi deputati alla degradazione dei gruppi ammidici.

L’acetile dell’acido 7-amminocefalosporanico può essere sostituito da altri gruppi.

L’integrità strutturale dell’anello β-lattamico, come nel caso delle penicilline, è il requisito fondamentale per l’attività biologica della molecola.

Infatti, il meccanismo di inattivazione enzimatica mediante il quale insorge la resistenza in diversi ceppi batterici è costituito proprio dall’apertura dell’anello da parte delle β-lattamasi.

Meccanismo d’azione delle cefalosporine e resistenza batterica

Il meccanismo d’azione delle cefalosporine è lo stesso delle penicilline.

Queste molecole inibiscono la sintesi della parete cellulare dei batteri, la quale è formata da un peptidoglicano costituito dagli amminozuccheri N-acetilglucosammina e acido N-acetilmuramico, tenuti insieme per mezzo di legami crociati.

L’enzima con la funzione di formare i legami crociati è la transpeptidasi, che rappresenta il target principale delle cefalosporine.

Anche le cefalosporine legano e inibiscono altre proteine batteriche, le cosiddette penicillin-binding protein.

Queste sono enzimi necessari al batterio per il mantenimento della tipica forma a bastoncello.

L’inibizione della transpeptidasi e delle penicillin-binding protein porta alla lisi della cellula batterica, conferendo, quindi, a questi antibiotici un’attività battericida, marcatamente osservabile in fase di crescita, nel momento in cui è attivo il processo di sintesi della parete, piuttosto che in fase di quiescenza.

La resistenza nei confronti delle cefalosporine può insorgere se il batterio produce le β-lattamasi o in caso di ridotta permeabilità dell’antibiotico.
Quest’ultimo meccanismo è relativo solo ai Gram -, dotati di una membrana esterna lipopolisaccaridica, che costituisce una barriera all’ingresso degli antibiotici nella cellula batterica.

Comunque, per mezzo delle porine, proteine che formano dei pori cellulari, alcune molecole di antibiotico riescono a penetrare all’interno della cellula.

Tuttavia, in caso di mancata espressione di porine o all’espressione di porine mutate, questo meccanismo può essere inibito, determinando nuovamente la resistenza batterica, in quanto l’antibiotico non riesce più a raggiungere il sito d’azione.

Classificazione delle cefalosporine

Come nel caso delle penicilline, anche le cefalosporine possono essere classificate in base allo spettro d’azione, ovvero il tipo di microrganismi contro cui le molecole agiscono.

Le cefalosporine mostrano uno spettro d’azione un po’ più ampio rispetto a quello delle penicilline, ma anch’esse sono suscettibili alla resistenza batterica.

Proprio a causa della resistenza che molti ceppi batterici hanno sviluppato nei confronti di questi antibiotici, sono state prodotte numerose variazioni di queste molecole, variando la natura dei sostituenti.

Da questo punto di vista, le cefalosporine vengono classificate in base alle generazioni:

  • Cefalosporine di prima generazione: sono abbastanza efficaci nei confronti dei batteri Gram + (i Gram + differiscono dai Gram – in quanto costituiti da una parete batterica più spessa), tra cui stafilococchi e streptococchi, ma presentano un’attività modesta contro i Gram –.

Le cefalosporine di prima generazione sono:

  • Cefalotina;
  • Cefazolina;
  • Cefalexina;
  • Cefadroxil;
  • Cefapirina;
  • Cefradina.
  • Cefalosporine di seconda generazione: hanno uno spettro d’azione simile a quello delle cefalosporine di prima generazione, ma sono relativamente più efficaci nei confronti dei Gram -.

Le cefalosporine di seconda generazione sono:

  • Cefoxitina;
  • Cefofetan;
  • Cefmetazolo;
  • Cefaclor;
  • Cefuroxima;
  • Cefamandolo;
  • Cefprozil;
  • Cefonicid;
  • Ceforanide;
  • Loracarbef.
  • Cefalosporine di terza generazione: con questi composti, le cefalosporine sono riuscite ad acquisire una certa efficacia nei confronti dei Gram – e sono divenute stabili all’azione delle β-lattamasi.

Esse sono attive nei confronti di:

  • Pseudomonas aeruginosa;
  • Neisseria;
  • Haemophilus;
  • Serratia marcescens;
  • Providencia;
  • Citrobacter.

Le cefalosporine di terza generazione sono:

  • Cefotaxima;
  • Ceftriaxone;
  • Cefoperazone;
  • Ceftazidima;
  • Ceftizoxima.
  • Cefalosporine di quarta generazione (Cefeprima): hanno uno spettro d’azione rivolto prevalentemente contro i Gram – e possiedono uno spettro d’azione più ampio rispetto alle cefalosporine di terza generazione e una maggiore stabilità agli effetti delle β-lattamasi.

Sono attive nei confronti di:

  • Enterobacter;
  • Neisseria;
  • Haemophilus;
  • Pseudomonas aeruginosa;
  • Streptococcus pneumoniae;
  • Staphylococcus aureus.

Farmacocinetica delle cefalosporine

Le cefalosporine possono essere somministrate per via orale o parenterale; hanno un assorbimento che varia dal 50 al 90%.

Per quanto riguarda la distribuzione, le cefalosporine di prima e seconda generazione hanno un legame alle proteine plasmatiche scarso, la cui entità è maggiore nelle molecole di terza e quarta generazione.

Come le penicilline, le cefalosporine subiscono uno scarso metabolismo epatico.

L’eliminazione avviene per via biliare o per mezzo dei reni, con un processo di secrezione tubulare.

Le cefalosporine di prima e seconda generazione presentano una breve emivita, mentre le cefalosporine più recenti hanno un’emivita che può arrivare fino a 7 ore.

Effetti collaterali delle cefalosporine

Le cefalosporine possono indurre qualche effetto collaterale in più a livello intestinale rispetto alle penicilline, ma per quanto riguarda la possibilità che insorgano reazioni di ipersensibilità queste si verificano solitamente in pazienti che sono allergici anche alle penicilline.

Quindi, anche le cefalosporine sono farmaci molto maneggevoli, in quanto non causano effetti collaterali gravi.

Le reazioni allergiche che possono manifestarsi sotto forma di reazioni di tipo 1, mediate dalle immunoglobuline E. Comunque, questo tipo di reazione non è molto comune.

Le allergie possono causare orticaria e altri fastidi minori, ma possono portare anche allo shock anafilattico.

Un'altra reazione avversa che si verifica raramente in seguito a somministrazione di cefalosporine è quella di Jarisch-Herxheimer. Questa condizione, che si manifesta con febbre, mal di testa, dolori muscolari e lesioni cutanee, si verifica in seguito alla somministrazione di antibiotici.

Quando i batteri muoiono, rilasciano ingenti quantità di endotossine, determinando uno stato di forte infiammazione. Comunque, la reazione di Jarisch-Herxheimer è reversibile in 24 ore.

Studia con noi