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Warfarin

Che cos'è il warfarin?

Il warfarin o warfarina è un farmaco anticoagulante.

Il suo nome IUPAC è:

4-idrossi-3-(3-oxo-1-fenilbutil)-cromen-4-one.

Chimicamente è una cumarina, un composto aromatico.

Presenta la seguente struttura chimica:

Struttura del warfarin

Struttura del warfarin.

Meccanismo d’azione del warfarin

Il warfarin funge da antagonista della vitamina K; questo avviene tramite l’inibizione dell’enzima vitamina K epossido reduttasi.

I fattori della coagulazione, come la protrombina e i fattori VII, IX e X vengono sintetizzati in forma inattiva. Per diventare funzionali, essi subiscono delle reazioni biochimiche.

In particolare, la protrombina e gli altri fattori della coagulazione subiscono reazioni di carbossilazione a carico di alcuni residui di glutammato.

Questo serve per permettere ai fattori della coagulazione di legarsi alla superficie dei fosfolipidi all’interno dei vasi sanguigni. In questa reazione, la vitamina K funge da cofattore. Essa viene trasformata nella forma epossidica.

A questo punto, entra in gioco l’enzima vitamina K epossido reduttasi che riporta la vitamina K nella forma iniziale, permettendone il riciclo per una nuova serie di reazioni.

Il warfarin, inibendo la reduttasi, impedisce le reazioni di carbossilazione dei fattori della coagulazione, che, in tal modo, non possono svolgere correttamente le loro funzioni.

Inoltre, il warfarin determina anche l’inattivazione di alcune proteine regolatorie, le proteine C, S e Z.

Il warfarin è una miscela racemica; l’enantiomero S è quello con la maggiore attività anticoagulante.

Indicazioni terapeutiche del warfarin

Il warfarin, per le sue proprietà anticoagulanti, ha, specialmente in ambito cardiologico, diverse applicazioni cliniche:

  • trombosi;
  • profilassi della trombosi;
  • fibrillazione atriale;
  • cardiopatia reumatica;
  • attacchi ischemici transitori;
  • embolia polmonare;
  • trombosi venosa profonda;
  • presenza di valvole cardiache artificiali;
  • sindrome da antifosfolipidi;
  • infarto del miocardio.

Inoltre, tale farmaco viene impiegato ad alte dosi come topicida.

Farmacocinetica del warfarin

Il warfarin (che ha un’emivita di circa 40 ore) viene somministrato per via orale; il suo assorbimento è rapido e completo ma può essere ritardato dalla presenza di cibo nello stomaco. La sua biodisponibilità orale è del 100%.

Il warfarin si lega alle proteine plasmatiche, in particolare all’albumina, per il 99%. Esso è in grado di attraversare la placenta e subisce un esteso metabolismo epatico.

L’enantiomero S viene metabolizzato dall’isoforma CYP2C9 del citocromo P450; l’enantiomero R, invece, viene metabolizzato dall’isoforma CYP3A4.

I metaboliti inattivi che si formano vengono coniugati con l’acido glucuronico.
I metaboliti glucuronati vengono escreti prevalentemente attraverso le urine; una parte viene eliminata con le feci.

Altre isoforme del citocromo P450 coinvolte nel metabolismo del warfarin sono CYP2C8, CYP2C18, CYP2C19 e CYP1A2.

Effetti collaterali del warfarin

Il warfarin può causare diversi effetti collaterali; i principali effetti indesiderati indotti dal warfarin sono:

  • emorragia;
  • necrosi cutanea;
  • osteoporosi;
  • aumento del rischio di fratture;
  • edema;
  • sindrome delle dita porporine;
  • febbre;
  • mal di testa;
  • vertigini;
  • sensazione di freddo;
  • rash cutanei;
  • alopecia;
  • epatite;
  • ittero;
  • aumento delle transaminasi;
  • nausea;
  • vomito;
  • diarrea;
  • crampi addominali;
  • dolore addominale;
  • alterazione del gusto;
  • reazioni allergiche;
  • reazioni di ipersensibilità;
  • orticaria;
  • prurito;
  • debolezza;
  • affaticamento;
  • parestesia;
  • letargia.

Il suo utilizzo in caso di gravidanza è sconsigliato, dato che il warfarin ha un effetto teratogeno, che causa malformazioni nel feto.

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