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Anemia falciforme

Che cos'è l'anemia falciforme?

L’anemia falciforme o anemia drepanocitica è una malattia caratterizzata dalla presenza di una forma alterata di emoglobina, detta emoglobina S (HbS), responsabile della tipica forma a falce assunta dai globuli rossi.

Sin dall’infanzia, questa malattia si manifesta con una forte anemia (a causa dei pochi globuli rossi circolanti), dolori acuti in varie parti del corpo e frequenti infezioni.

L’anemia falciforme è ereditaria, a causa di una mutazione nel gene per la globina β, una subunità dell’emoglobina.

Essa è a trasmissione autosomica recessiva, pertanto si manifesta in condizioni di omozigosi, quando sono presenti due copie dell’allele mutato (aa).

Gli eterozigoti o portatori sani (Aa) hanno una normale aspettativa di vita e non presentano alterazioni significative e rilevanti, ma possono soffrire di una lieve anemia e, soprattutto sotto sforzo, possono formarsi alcuni globuli rossi a falce.

anemia falciforme

L’anemia falciforme è una malattia a trasmissione autosomica recessiva. Se un uomo e una donna sono portatori sani (geneticamente eterozigoti) vi è la probabilità del 25% che nasca un figlio affetto.

Diffusione dell’anemia falciforme

L’anemia falciforme colpisce milioni di persone in tutto il mondo. Ogni anno nascono più di 300.000 bambini con anemia falciforme.

Si pensa che la mutazione responsabile dell’anemia falciforme si sia originata indipendentemente in quattro diverse aree dell’Africa e in India e attraverso le rotte commerciali, i flussi migratori e soprattutto la tratta degli schiavi si sia diffusa in tutto il mondo.

Questa malattia, infatti, è diffusa soprattutto nell’Africa Sub-Sahariana e in India e in genere nelle aree dove gran parte della popolazione discende da antenati di origine africana, come i paesi mediterranei Turchia, Grecia e Italia, la penisola arabica e le regioni in cui si parla spagnolo del Sud America, dell’America Centrale e in parte dei Caraibi. In Italia la regione più colpita è la Sicilia orientale.

Relazione tra anemia falciforme e malaria

Nei globuli rossi dei portatori sani è presente un contenuto di HbS di circa il 30-40%, insufficiente a indurre la forma a falce, ma responsabile della capacità di questi soggetti di contrastare l’infezione da Plasmodium falciparum, l’agente eziologico della malaria.

Secondo l’“ipotesi malaria” formulata alla fine degli anni ’40 del secolo scorso il plasmodio è incapace di completare il proprio ciclo vitale nei globuli rossi degli eterozigoti.

La selezione naturale avrebbe pertanto favorito nel tempo questi ultimi in quanto resistenti alla malaria, contribuendo a mantenere alta nella popolazione la frequenza dell’allele responsabile dell’anemia falciforme.

L’anemia falciforme è infatti maggiormente diffusa nelle aree attualmente o in passato endemiche della malaria o nelle aree abitate da discendenti di individui provenienti da queste zone.

Sebbene questa spiegazione rimanga attualmente valida, secondo ricerche recenti la resistenza alla malaria degli eterozigoti è da attribuire non tanto ad anomalie strutturali dei globuli rossi, quanto piuttosto ai tempi più rapidi di rimozione dal circolo dei globuli rossi che impedirebbero il completamento del ciclo vitale del plasmodio.

La mutazione responsabile dell’anemia falciforme

L’emoglobina è una proteina a struttura quaternaria contenuta nei globuli rossi e formata da quattro catene polipeptidiche, di cui due α e due β.

La mutazione che provoca l’anemia falciforme è una sostituzione puntiforme A→T nel codone 6 del gene per la globina β (HBB).

A causa di questa sostituzione, nella catena polipeptidica al posto dell’acido glutammico, presente nella globina normale, viene introdotta la valina.

La valina è un aminoacido idrofobico, con proprietà chimiche diverse rispetto all’acido glutammico, polare e carico negativamente.

La presenza della valina al posto dell’acido glutammico nella globina β provoca un’anomalia nell’organizzazione strutturale tridimensionale dell’emoglobina S.

Le unità di emoglobina S tendono a polimerizzare tra loro creando dei filamenti che fanno assumere ai globuli rossi la tipica forma a falce.

sostituzione puntiforme nella anemia falciforme

L’anemia falciforme è provocata da una sostituzione puntiforme nel codone 6 del gene per la globina β da cui deriva la sostituzione dell’aminoacido acido glutammico con la valina.
La forma a falce dei globuli rossi si deve ai filamenti formati dalla polimerizzazione delle unità di emoglobina S.

Caratteristiche fenotipiche e manifestazioni cliniche dell’anemia falciforme

Negli individui sani i globuli rossi hanno una forma a disco biconcavo, flessibile e ottimale nel passaggio attraverso i vasi sanguigni anche di piccolo calibro e adatta allo scambio di ossigeno e anidride carbonica a livello degli alveoli polmonari.

I globuli rossi a falce non sono flessibili e possono aderire alle pareti dei vasi rallentando il flusso sanguigno e l’apporto di ossigeno ai tessuti.

La carenza di ossigeno ai tessuti può provocare improvvisi e acuti attacchi di dolori, che richiedono un’immediata ospedalizzazione.

I globuli rossi a falce hanno inoltre un’emivita brevissima, di 10-20 giorni, contrariamente ai 90-120 giorni di quelli normali.

Il midollo osseo, però, non è in grado di assecondare questo turnover così rapido e gli individui affetti da anemia falciforme hanno pertanto un basso numero di globuli rossi circolanti (anemia).

La scarsa disponibilità di ossigeno ai tessuti può provocare con l’avanzare dell’età danni al cervello, al fegato, alla milza, agli occhi, al cuore, al rene, alla pelle e alle ossa.

emoglobina normale

Nei soggetti sani i globuli rossi hanno una forma a disco biconcavo, flessibile e adatta al flusso attraverso tutti i vasi sanguigni, di grande e piccolo calibro. L’emoglobina normale, come mostra il riquadro, ha una struttura tridimensionale sferica e ogni unità è indipendente dalle altre.

emoglobina alterata

Nei soggetti affetti da anemia falciforme, i globuli rossi devono la loro forma a falce ai polimeri formati dalle unità di emoglobina S. I globuli rossi tendono ad aderire alle pareti dei vasi, creando ostruzioni che rallentano e possono bloccare il flusso di sangue.

Trattamento dei soggetti affetti da anemia falciforme

Gli approcci terapeutici all’anemia falciforme variano a seconda dell’età e della gravità della situazione clinica.

In tutti i casi è necessario un continuo monitoraggio con esami clinici ed ematologici, soprattutto nella prima infanzia quando sono più frequenti gli episodi infettivi e vaso-occlusivi.

Tra le misure tipicamente adottate rientrano una terapia profilattica a base di antibiotici, principalmente penicillina, per limitare il rischio di morte dovuta a infezioni da Streptococcus pneumoniae (per info si veda: streptococco).

Durante le crisi si ricorre all’uso di oppiacei come morfina e suoi derivati per contrastare il dolore, l’eventuale crisi polmonare viene trattata con massiccio uso di antibiotici e l’ossido nitrico è tra i vasodilatatori più efficaci nell’attenuare la gravità dei sintomi da vaso-occlusione.

In alcuni casi sono necessarie delle trasfusioni, ma servono poche unità di sangue e si può fare ricorso alla sola eritrocitoferesi.

La terapia più efficace dell’anemia falciforme è il trapianto di cellule staminali emopoietiche, che tuttavia è possibile solo in pochi casi.

Prospettive future

Sono in fase di sperimentazione dei farmaci in grado di indurre l’espressione di emoglobina fetale (HbF), la cui presenza sembrerebbe limitare la tendenza alla polimerizzazione dei monomeri di HbS, come dimostrato in alcune popolazioni asiatiche dove lo stato omozigote responsabile dell’anemia falciforme si caratterizza per la presenza di discreti quantitativi di HbF. In questi soggetti la malattia si presenta in modo più mite.

In futuro si prospetta il ricorso alla terapia genica, che potrebbe correggere in modo definitivo l’errore genetico responsabile della formazione dell’emoglobina S.

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