AMP ciclico
Che cos'è l'AMP ciclico?
Una importante biomolecola dalla struttura simile a quella dell'adenosina monofosfato (AMP) è l'acido 3',5'-adenilico, noto anche come AMP ciclico o cAMP, in cui il gruppo fosforico dell'AMP si esterifica con l'ossidrile dell'atomo di carbonio in posizione 3 e con quello dell'atomo di carbonio in posizione 5 del ribosio.
La struttura dell'AMP ciclico risulta quindi essere la seguente:
Struttura dell'AMP ciclico.
Tale composto, ampiamente diffuso in natura, ha assunto una notevole importanza in endocrinologia quando ci si è resi conto che molti ormoni e neurormoni producono un certo numero di effetti modificando la concentrazione dell'AMP ciclico all'interno delle cellule dei tessuti bersaglio.
Azione dell'AMP ciclico
L'AMP ciclico venne scoperto in occasione di ricerche sul meccanismo dell'azione iperglicemizzante del glucagone e delle catecolammine adrenalina e noradrenalina, compiute da E. W. Sutherland (premio Nobel 1971 per queste ricerche).
Sutherland aveva dimostrato che l'iperglicemia indotta da questi ormoni era causata primariamente da un'attivazione della fosforilasi epatica. Questo enzima catalizza la degradazione del glicogeno epatico a glucosio-1-fosfato, il quale viene successivamente metabolizzato a glucosio e riversato nel sangue.
L'attività della fosforilasi epatica è sotto il controllo di due enzimi: una chinasi, che in presenza di ATP catalizza la formazione di fosforilasi attiva da fosforilasi inattiva, e una fosfatasi, che catalizza la degradazione della forma attiva della fosforilasi in una forma inattiva.
L'azione degli ormoni citati sul fegato consiste nell'aumentare l'attività della chinasi piuttosto che diminuire quella della fosfatasi. Tuttavia in omogeneizzati cellulari non è stato possibile misurare un loro effetto diretto sull'attivazione della fosforilasi, ma si è visto che essi agivano facendo aumentare la concentrazione dell'AMP ciclico, il quale a sua volta determinava l'attivazione dell'enzima.
Il livello intracellulare dell'AMP ciclico dipende da due enzimi ad azione antagonista: l'adenilciclasi, che catalizza la formazione dell'AMP ciclico dall'ATP, e una fosfodiesterasi specifica, che catalizza l'idrolisi dell'AMP ciclico ad adenosin-5'-fosfato (5'-AMP).
Nel fegato il glucagone e le catecolammine agiscono aumentando l'attività dell'adenilciclasi e non agiscono sulla fosfodiesterasi. Parecchi farmaci, comprese le metilxantine (caffeina e teofillina), sono in grado di inibire la fosfodiesterasi. Molti ma non tutti gli effetti farmacologici di queste sostanze sono connessi con tale azione.
È ormai noto che molte sostanze, oltre al glucagone e alle catecolammine, esercitano determinati effetti, favorendo ad esempio l'accumulo intracellulare di AMP ciclico. Esse sono, tra le altre, l'ormone adrenocorticotropo (ACTH), l'ormone luteinizzante (LH), l'ormone tireotropo (TTH), l'ormone melanocitostimolante (MSH), la vasopressina, il paratormone, l'angiotensina, la gastrina, l'istamina e la serotonina.
Un altro gruppo di sostanze, comprendente l'insulina e l'acetilcolina, è in grado invece di deprimere l'accumulo di AMP ciclico in certi tessuti. Le catecolammine fanno aumentare il livello dell'AMP ciclico in certi tessuti e lo fanno diminuire in altri.
I tentativi compiuti finora per ottenere l'adenilciclasi da tessuti di Mammiferi in una forma molto pura non sono stati coronati da successo. Nella maggior parte dei tessuti studiati, l'enzima è un componente della membrana cellulare o di certe strutture a membrana presenti entro la cellula (ad esempio il reticolo endoplasmico).
Esistono prove in favore del fatto che gli ormoni agenti sull'adenilciclasi interagiscono con il sistema in corrispondenza o vicino alla superficie cellulare. Nella maggior parte dei tessuti, l'enzima è estremamente selettivo nei riguardi degli ormoni che lo stimolano. Nella corticale del surrene, per esempio, l'ACTH è attivo mentre non lo è l'LH, nell'ovaio I'LH è attivo e l'ACTH no. In altri tessuti, come ad esempio nel tessuto adiposo, un grande numero di ormoni è in grado di stimolare l'adenilciclasi.
Da quanto appena detto è derivato il concetto che molti ormoni agiscono mediante un sistema a due messaggeri, di cui il primo è l'ormone, o il neurormone, che viene liberato da stimoli vari e complessi; questo messaggero si porta alle cellule effettrici e stimola la formazione in esse di un secondo messaggero, l'AMP ciclico.
Per altri ormoni (o addirittura per gli stessi ormoni che stimolano l'adenilciclasi), per il momento, l'AMP ciclico è l'unico noto.
Il sistema dell'adenilciclasi funziona dunque sia come discriminatore di segnali provenienti dall'ambiente, sia come generatore, esso stesso, di segnali. Con questo meccanismo il segnale extracellulare iniziale rappresentato dal primo messaggero viene trasformato in un segnale (il secondo messaggero) che la cellula può più facilmente "capire". Esso può poi venire amplificato in un grande numero di modi e la risposta ultima dipende dal profilo enzimatico del tipo di cellula in questione.
Le cellule epatiche, ad esempio, producono glucosio quando si stimola la glicogenolisi, mentre le cellule muscolari producono acido lattico.
Effetto dell'AMP ciclico su enzimi e processi cellulari
L'AMP ciclico è in grado di interferire sulle attività di numerosi enzimi e su numerosi processi cellulari, alcuni dei quali sono indicati nella seguente tabella.
Effetto dell'AMP ciclico su enzimi e processi cellulari.
In molti casi esso agisce allostericamente, benché la sensibilità dei sistemi che vengono coinvolti possa variare considerevolmente da tessuto a tessuto e da specie a specie. Per esempio, la fosforilasi del fegato è estremamente sensibile ai cambiamenti di concentrazione dell'AMP ciclico, mentre la fosforilasi cerebrale non lo è affatto.
L'AMP ciclico è necessario per l'attivazione della fosfofruttochinasi di Fasciola hepatica, mentre non ha alcun effetto sulla fosfofruttochinasi dei Batteri. In parecchi casi studiati, ad esempio nell'attivazione della fosforilasi, l'ATP entra come componente della reazione. Nella maggior parte, tuttavia, la natura fondamentale del processo cellulare non è nota.
Vale la pena di sottolineare che alcuni effetti meccanici degli ormoni, e non solo gli effetti metabolici, possono essere mediati dall'AMP ciclico: tra essi, un incremento nella forza di contrazione del muscolo cardiaco e il rilassamento della muscolatura liscia come risposta all'adrenalina. L'AMP ciclico e gli enzimi che lo producono e lo degradano sono stati trovati in tutte le cellule animali finora studiate e dotate di nucleo, come pure nei Batteri e in altri organismi unicellulari.
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